Escalonamento Acelerado Seguro de Venetoclax na LLC (SAVE)

Critério de inclusão:

• Deve ter um diagnóstico confirmado de leucemia linfocítica crônica ou linfoma linfocítico pequeno por IW-CLL 201814 que requer terapia com base em pelo menos um dos seguintes critérios listados abaixo:

  • Evidência de insuficiência medular progressiva manifestada pelo desenvolvimento ou agravamento de anemia (hemoglobina <11,0 g/L) e/ou trombocitopenia (plaquetas <100 x 109/L)
  • Esplenomegalia maciça (≥6 cm abaixo do rebordo costal esquerdo), progressiva ou sintomática
  • Nódulos maciços (pelo menos 10 cm de diâmetro mais longo), progressivos ou sintomáticos
  • linfadenopatia
  • Linfocitose progressiva com aumento de mais de 50% em um período de 2 meses ou LDT <6 meses. O tempo de duplicação de linfócitos pode ser obtido por extrapolação de regressão linear de contagens absolutas de linfócitos obtidas em intervalos de 2 semanas durante um período de observação de 2 a 3 meses.
  • Anemia autoimune e/ou trombocitopenia que responde mal a corticosteroides ou outra terapia padrão
  • Sintomas constitucionais documentados, definidos como 1 ou mais dos seguintes sintomas ou sinais relacionados à doença: perda de peso não intencional > 10% dentro de 6 meses antes da triagem, fadiga significativa (incapacidade de trabalhar ou realizar atividades habituais), febres > 100,5°C F ou 38,0° C por 2 ou mais semanas antes da triagem sem evidência de infecção, sudorese noturna por mais de 1 mês antes da triagem sem evidência de infecção
• Ambos os pacientes não tratados anteriormente e recidivantes ou refratários serão elegíveis, incluindo aqueles que receberão venetoclax como monoterapia ou em combinação com terapia de anticorpo monoclonal anti-CD20
• Idade maior ou igual a 18 anos
• Status de desempenho ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60%, consulte o Apêndice A)

• Os pacientes devem atender aos seguintes critérios hematológicos na triagem, a menos que tenham envolvimento significativo da medula óssea da LLC confirmado na biópsia:

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥1000 células/mm3. O fator de crescimento é permitido para atingir este
  • Contagem de plaquetas ≥25.000 células/mm3 (25 x 109/L) independente de transfusão dentro de 7 dias após a triagem

• Função hepática adequada definida como:

  • Aspartato transaminase sérica (AST) e alanina transaminase (ALT) ≤ 3,0 x limite superior do normal (LSN), bilirrubina ≤1,5 ​​x LSN (a menos que o aumento da bilirrubina seja devido à síndrome de Gilbert ou de origem não hepática)

• Função renal adequada, definida como:

  • Creatinina sérica ≤1,5 ​​vezes o LSN ou depuração de creatinina ≥ 50 mL/min usando uma coleta de urina de 24 horas
• As mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (hormonal, método de barreira ou abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Tratamento com venetoclax nos últimos 6 meses
• Transformação de LLC em LNH agressivo (transformação de Richter ou leucemia pró-linfocítica)

• Pacientes recebendo terapia contra o câncer (ou seja, quimioterapia, radioterapia, imunoterapia, terapia biológica, cirurgia dentro de 2 semanas do Ciclo 1/Dia 1 com as seguintes exceções:

  • Terapia de anticorpo CD20 (ou seja, rituximabe ou obinutuzumabe) se estiver sendo usado como parte do regime venetoclax (consulte os critérios de inclusão 3.1.2)
  • Para pacientes em terapias direcionadas, é necessário um washout de pelo menos cinco meias-vidas
  • Os pacientes que apresentam deterioração clínica podem iniciar a terapia após um período de washout mais curto com aprovação prévia do PI
  • A corticoterapia (prednisona ou equivalente <=20 mg por dia) é permitida
• Envolvimento confirmado do sistema nervoso central
• Transplante alogênico de células-tronco hematológicas dentro de 6 meses após o início do tratamento do estudo ou enxerto ativo versus doença do hospedeiro (GVHD) que requer tratamento ou profilaxia
• Malignidade ativa que requer terapia que interaja com venetoclax a critério do investigador responsável pelo tratamento
• Qualquer infecção sistêmica ativa que requeira antibióticos IV ou outras infecções ativas não controladas
• História conhecida de vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus da hepatite C (HCV) ou vírus da hepatite B (HBV)
• Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo
• Doença cardiovascular clinicamente significativa e atualmente ativa, como arritmia não controlada ou insuficiência cardíaca congestiva Classe 3 ou 4, conforme definido pela Classificação Funcional da New York Heart Association; ou história de infarto do miocárdio, angina instável ou síndrome coronariana aguda dentro de 6 meses após a dosagem inicial no estudo
• Uso de Coumadin para anticoagulação (outros anticoagulantes permitidos)
• Lactantes ou grávidas
• Administração concomitante de medicamentos ou alimentos que são fortes inibidores ou indutores do CYP3A. O uso concomitante de medicamentos ou alimentos que sejam inibidores ou indutores fortes ou moderados do CYP3A não é permitido a partir de 1 semana antes da primeira dose de venetoclax.
• Pacientes com uso contínuo de antibióticos profiláticos são elegíveis desde que não haja evidência de infecção ativa e o antibiótico não esteja incluído na lista de medicamentos proibidos
• Incapaz de engolir cápsulas ou síndrome de má absorção, doença ativa afetando significativamente a função gastrointestinal ou ressecção do estômago ou intestino delgado, doença inflamatória intestinal sintomática ou colite ulcerosa ou obstrução intestinal parcial ou completa resultando em má absorção ou diarreia crônica
• Abuso ativo de álcool