Bezpečná akcelerovaná eskalace venetoclaxu v CLL (SAVE)

Kritéria pro zařazení:

• Musí mít potvrzenou diagnózu chronické lymfocytární leukémie nebo malého lymfocytárního lymfomu podle IW-CLL 201814 vyžadující léčbu na základě alespoň jednoho z následujících kritérií uvedených níže:

  • Důkazy progresivního selhání kostní dřeně, které se projevuje rozvojem nebo zhoršením anémie (hemoglobin <11,0 g/l) a/nebo trombocytopenie (počet krevních destiček <100 x 109/l)
  • Masivní (≥6 cm pod levým žeberním okrajem), progresivní nebo symptomatická splenomegalie
  • Masivní uzliny (nejméně 10 cm nejdelší průměr), progresivní nebo symptomatické
  • lymfadenopatie
  • Progresivní lymfocytóza se zvýšením o více než 50 % během 2 měsíců nebo LDT < 6 měsíců. Dobu zdvojení lymfocytů lze získat lineární regresní extrapolací absolutních počtů lymfocytů získaných v intervalech 2 týdnů během období pozorování 2 až 3 měsíců.
  • Autoimunitní anémie a/nebo trombocytopenie, která špatně reaguje na kortikosteroidy nebo jinou standardní léčbu
  • Zdokumentované konstituční symptomy, definované jako 1 nebo více z následujících symptomů nebo známek souvisejících s onemocněním: neúmyslný úbytek hmotnosti > 10 % během 6 měsíců před screeningem, výrazná únava (neschopnost pracovat nebo vykonávat obvyklé činnosti), horečky > 100,5 ° F nebo 38,0 °C po dobu 2 nebo více týdnů před screeningem bez průkazu infekce, noční pocení déle než 1 měsíc před screeningem bez průkazu infekce
• Vhodné budou jak dříve neléčení, tak pacienti s relapsem nebo refrakterní pacienti, včetně těch, kteří budou dostávat venetoklax jako monoterapii nebo v kombinaci s terapií monoklonálními protilátkami anti-CD20
• Věk vyšší nebo rovný 18 letům
• Stav výkonu ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60 %, viz příloha A)

• Pacienti musí při screeningu splňovat následující hematologická kritéria, pokud nemají signifikantní postižení kostní dřeně CLL potvrzenou biopsií:

  • Absolutní počet neutrofilů ≥1000 buněk/mm3. Aby toho bylo dosaženo, je povolen růstový faktor
  • Počet krevních destiček ≥ 25 000 buněk/mm3 (25 x 109/l) nezávisle na transfuzi do 7 dnů od screeningu

• Přiměřená funkce jater definovaná jako:

  • Sérová aspartáttransamináza (AST) a alanintransamináza (ALT) ≤ 3,0 x horní hranice normy (ULN), bilirubin ≤ 1,5 x ULN (pokud není zvýšení bilirubinu způsobeno Gilbertovým syndromem nebo nehepatálního původu)

• Přiměřená funkce ledvin definovaná jako:

  • Sérový kreatinin ≤ 1,5násobek ULN nebo clearance kreatininu ≥ 50 ml/min při 24hodinovém sběru moči
• Ženy ve fertilním věku a muži musí před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální, bariérová metoda nebo abstinence).
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Léčba venetoklaxem během posledních 6 měsíců
• Transformace CLL na agresivní NHL (Richterova transformace nebo prolymfocytární leukémie)

• Pacienti, kteří dostávají léčbu rakoviny (tj. chemoterapii, radioterapii, imunoterapii, biologickou léčbu, operaci do 2 týdnů od cyklu 1/den 1 s následujícími výjimkami:

  • terapie protilátkou CD20 (tj. rituximab nebo obinutuzumab), pokud se používá jako součást režimu venetoklaxu (viz kritéria pro zařazení 3.1.2)
  • U pacientů s cílenou terapií je vyžadováno vymývání nejméně pěti poločasů
  • Pacienti, u kterých dojde ke klinickému zhoršení, mohou zahájit léčbu po kratším vymývacím období s předchozím souhlasem PI
  • Léčba kortikosteroidy (prednison nebo ekvivalent <=20 mg denně) je povolena
• Potvrzené postižení centrálního nervového systému
• Alogenní transplantace hematologických kmenových buněk do 6 měsíců od zahájení studijní léčby nebo aktivní reakce štěpu proti hostiteli (GVHD) vyžadující léčbu nebo profylaxi
• Aktivní malignita vyžadující terapii, která by interagovala s venetoklaxem podle uvážení ošetřujícího zkoušejícího
• Jakákoli aktivní systémová infekce vyžadující IV antibiotika nebo jiné nekontrolované aktivní infekce
• Známá anamnéza viru lidské imunodeficience (HIV), viru hepatitidy C (HCV) nebo viru hepatitidy B (HBV)
• Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů po první dávce studovaného léku
• Aktuálně aktivní, klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, jako je nekontrolovaná arytmie nebo městnavé srdeční selhání třídy 3 nebo 4, jak je definováno funkční klasifikací New York Heart Association; nebo anamnéza infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris nebo akutního koronárního syndromu během 6 měsíců od počáteční dávky ve studii
• Použití Coumadinu k antikoagulaci (jiná antikoagulancia povolena)
• Kojící nebo těhotná
• Současné podávání léků nebo potravin, které jsou silnými inhibitory nebo induktory CYP3A. Současné užívání léků nebo potravin, které jsou silnými nebo středně silnými inhibitory nebo induktory CYP3A, není povoleno počínaje 1 týdnem před první dávkou venetoklaxu.
• Pacienti s pokračujícím užíváním profylaktických antibiotik jsou způsobilí, pokud neexistuje důkaz o aktivní infekci a antibiotikum není zahrnuto na seznamu zakázaných léků
• Neschopnost spolknout tobolky nebo malabsorpční syndrom, aktivní onemocnění významně ovlivňující gastrointestinální funkce nebo resekce žaludku nebo tenkého střeva, symptomatické zánětlivé onemocnění střev nebo ulcerózní kolitida nebo částečná nebo úplná střevní obstrukce vedoucí k malabsorpci nebo chronickému průjmu
• Aktivní zneužívání alkoholu