Безопасная ускоренная эскалация венетоклакса при ХЛЛ (SAVE)

Критерии включения:

• Должен иметь подтвержденный диагноз хронического лимфоцитарного лейкоза или мелколимфоцитарной лимфомы в соответствии с IW-CLL 201814, требующий лечения на основании хотя бы одного из следующих критериев, перечисленных ниже:

  • Признаки прогрессирующей недостаточности костного мозга, проявляющиеся развитием или ухудшением анемии (гемоглобин <11,0 г/л) и/или тромбоцитопении (тромбоциты <100 x 109/л)
  • Массивная (≥6 см ниже края левой реберной дуги), прогрессирующая или симптоматическая спленомегалия
  • Массивные узлы (максимальный диаметр не менее 10 см), прогрессирующие или симптоматические
  • лимфаденопатия
  • Прогрессирующий лимфоцитоз с увеличением более чем на 50% за 2-месячный период или LDT менее 6 месяцев. Время удвоения лимфоцитов может быть получено путем линейной регрессионной экстраполяции абсолютного количества лимфоцитов, полученного с интервалом в 2 недели в течение периода наблюдения от 2 до 3 месяцев.
  • Аутоиммунная анемия и/или тромбоцитопения, которые плохо реагируют на кортикостероиды или другую стандартную терапию.
  • Документированные конституциональные симптомы, определяемые как 1 или более из следующих симптомов или признаков, связанных с заболеванием: непреднамеренная потеря веса >10% в течение 6 месяцев до скрининга, значительная утомляемость (неспособность работать или выполнять обычную деятельность), лихорадка >100,5° F или 38,0°C в течение 2 и более недель до скрининга без признаков инфекции, ночная потливость в течение более 1 месяца до скрининга без признаков инфекции
• К участию допускаются как пациенты, ранее не получавшие лечения, так и пациенты с рецидивом или рефрактерностью, включая тех, кто будет получать венетоклакс в качестве монотерапии или в сочетании с терапией моноклональными антителами против CD20.
• Возраст больше или равен 18 годам
• Функциональный статус ECOG ≤2 (по Карновскому ≥60%, см. Приложение A)

• Пациенты должны соответствовать следующим гематологическим критериям при скрининге, если у них нет значительного поражения костного мозга ХЛЛ, подтвержденного биопсией:

  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥1000 клеток/мм3. Для достижения этого допускается фактор роста
  • Количество тромбоцитов ≥25 000 клеток/мм3 (25 x 109/л) независимо от переливания в течение 7 дней после скрининга

• Адекватная функция печени определяется как:

  • Аспартаттрансаминаза (АСТ) и аланинтрансаминаза (АЛТ) в сыворотке ≤ 3,0 x верхняя граница нормы (ВГН), билирубин ≤1,5 ​​x ВГН (за исключением случаев, когда повышение билирубина связано с синдромом Жильбера или непеченочного генеза)

• Адекватная функция почек определяется как:

  • Креатинин сыворотки ≤1,5 ​​раза выше ВГН или клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин при 24-часовом сборе мочи
• Женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный, барьерный метод или воздержание) до включения в исследование и на время участия в исследовании.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Лечение венетоклаксом в течение последних 6 мес.
• Трансформация ХЛЛ в агрессивную НХЛ (трансформация Рихтера или пролимфоцитарный лейкоз)

• Пациенты, получающие лечение рака (например, химиотерапию, лучевую терапию, иммунотерапию, биологическую терапию, хирургическое вмешательство в течение 2 недель цикла 1/день 1, за следующими исключениями:

  • Терапия антителами к CD20 (т.е. ритуксимаб или обинутузумаб), если он используется как часть схемы лечения венетоклаксом (см. критерии включения 3.1.2)
  • Для пациентов, получающих таргетную терапию, требуется вымывание не менее пяти периодов полувыведения.
  • Пациенты, у которых наблюдается клиническое ухудшение, могут начать терапию после более короткого периода вымывания с предварительного одобрения ИП.
  • Кортикостероидная терапия (преднизолон или эквивалент <=20 мг в день) разрешена.
• Подтвержденное поражение центральной нервной системы
• Аллогенная гематологическая трансплантация стволовых клеток в течение 6 месяцев после начала исследуемого лечения или активная реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ), требующая лечения или профилактики
• Активное злокачественное новообразование, требующее терапии, взаимодействующей с венетоклаксом, по усмотрению лечащего исследователя.
• Любая активная системная инфекция, требующая внутривенного введения антибиотиков, или другие неконтролируемые активные инфекции.
• Наличие в анамнезе вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), вируса гепатита С (ВГС) или вируса гепатита В (ВГВ)
• Серьезная операция в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата
• Активное в настоящее время клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, такое как неконтролируемая аритмия или застойная сердечная недостаточность класса 3 или 4 по функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации; или наличие в анамнезе инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии или острого коронарного синдрома в течение 6 месяцев после первоначального введения дозы в исследовании
• Использование кумадина в качестве антикоагулянта (разрешены другие антикоагулянты)
• Кормящие или беременные
• Одновременный прием лекарств или пищевых продуктов, которые являются сильными ингибиторами или индукторами CYP3A. Не допускается одновременный прием препаратов или пищевых продуктов, являющихся сильными или умеренными ингибиторами или индукторами CYP3A, за 1 неделю до приема первой дозы венетоклакса.
• Пациенты с продолжающимся профилактическим приемом антибиотиков имеют право на участие, если нет признаков активной инфекции и антибиотик не включен в список запрещенных лекарств.
• Неспособность проглатывать капсулы или синдром мальабсорбции, активное заболевание, значительно влияющее на функцию желудочно-кишечного тракта, или резекция желудка или тонкой кишки, симптоматическое воспалительное заболевание кишечника или язвенный колит, частичная или полная кишечная непроходимость, приводящая к мальабсорбции или хронической диарее
• Активное злоупотребление алкоголем