Sikker accelereret Venetoclax-eskalering i CLL (SAVE)

Inklusionskriterier:

• Skal have en bekræftet diagnose af kronisk lymfatisk leukæmi eller lille lymfatisk lymfom i henhold til IW-CLL 201814, der kræver behandling baseret på mindst et af følgende kriterier som anført nedenfor:

  • Tegn på progressiv marvsvigt som manifesteret ved udvikling af eller forværring af anæmi (hæmoglobin <11,0 g/L) og/eller trombocytopeni (blodplader <100 x 109/L)
  • Massiv (≥6 cm under venstre kystmargin), progressiv eller symptomatisk splenomegali
  • Massive noder (mindst 10 cm længste diameter), progressive eller symptomatiske
  • lymfadenopati
  • Progressiv lymfocytose med en stigning på mere end 50 % over en 2-måneders periode eller LDT på <6 måneder. Lymfocytfordoblingstid kan opnås ved lineær regressionsekstrapolation af absolutte lymfocyttal opnået med intervaller på 2 uger over en observationsperiode på 2 til 3 måneder.
  • Autoimmun anæmi og/eller trombocytopeni, der reagerer dårligt på kortikosteroider eller anden standardbehandling
  • Dokumenterede konstitutionelle symptomer, defineret som 1 eller flere af følgende sygdomsrelaterede symptomer eller tegn: utilsigtet vægttab >10 % inden for 6 måneder før screening, betydelig træthed (manglende evne til at arbejde eller udføre sædvanlige aktiviteter), feber >100,5° F eller 38,0°C i 2 eller flere uger før screening uden tegn på infektion, nattesved i mere end 1 måned før screening uden tegn på infektion
• Både tidligere ubehandlede og recidiverende eller refraktære patienter vil være berettigede, inklusive dem, der vil modtage venetoclax som monoterapi eller i kombination med anti-CD20 monoklonalt antistofbehandling
• Alder over eller lig med 18 år
• ECOG ydeevnestatus ≤2 (Karnofsky ≥60 %, se appendiks A)

• Patienter skal opfylde følgende hæmatologiske kriterier ved screening, medmindre de har signifikant knoglemarvsinvolvering af CLL bekræftet på biopsi:

  • Absolut neutrofiltal ≥1000 celler/mm3. Vækstfaktor er tilladt for at opnå dette
  • Blodpladeantal ≥25.000 celler/mm3 (25 x 109/L) uafhængig af transfusion inden for 7 dage efter screening

• Tilstrækkelig leverfunktion defineret som:

  • Serumaspartattransaminase (AST) og alanintransaminase (ALT) ≤ 3,0 x øvre normalgrænse (ULN), bilirubin ≤1,5 ​​x ULN (medmindre bilirubinstigningen skyldes Gilberts syndrom eller af ikke-hepatisk oprindelse)

• Tilstrækkelig nyrefunktion defineret som:

  • Serumkreatinin ≤1,5 ​​gange ULN eller kreatininclearance ≥ 50 ml/min ved brug af en 24-timers urinopsamling
• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal være enige om at bruge passende prævention (hormonel, barrieremetode eller afholdenhed) før studiestart og i løbet af studiedeltagelsen
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Behandling med venetoclax inden for de seneste 6 måneder
• Transformation af CLL til aggressiv NHL (Richters transformation eller pro-lymfocytisk leukæmi)

• Patienter, der modtager cancerterapi (dvs. kemoterapi, strålebehandling, immunterapi, biologisk terapi, kirurgi inden for 2 uger efter cyklus 1/dag 1 med følgende undtagelser:

  • CD20-antistofterapi (dvs. rituximab eller obinutuzumab), hvis det bruges som en del af venetoclax-kuren (se inklusionskriterier 3.1.2)
  • For patienter i målrettede behandlinger er en udvaskning på mindst fem halveringstider påkrævet
  • Patienter, der oplever klinisk forværring, kan starte behandlingen efter en kortere udvaskningsperiode med forudgående godkendelse af PI
  • Kortikosteroidbehandling (prednison eller tilsvarende <=20 mg dagligt) er tilladt
• Bekræftet involvering af centralnervesystemet
• Allogen hæmatologisk stamcelletransplantation inden for 6 måneder efter start af undersøgelsesbehandling eller aktiv graft vs. værtssygdom (GVHD), der kræver behandling eller profylakse
• Aktiv malignitet, der kræver behandling, der ville interagere med venetoclax efter den behandlende investigators skøn
• Enhver aktiv systemisk infektion, der kræver IV-antibiotika eller andre ukontrollerede, aktive infektioner
• Kendt historie med humant immundefektvirus (HIV), hepatitis C-virus (HCV) eller hepatitis B-virus (HBV)
• Større operation inden for 4 uger efter første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Aktuelt aktiv, klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, såsom ukontrolleret arytmi eller klasse 3 eller 4 kongestiv hjertesvigt som defineret af New York Heart Association Functional Classification; eller en anamnese med myokardieinfarkt, ustabil angina eller akut koronarsyndrom inden for 6 måneder efter indledende dosering i undersøgelsen
• Brug af Coumadin til antikoagulering (andre antikoagulantia tilladt)
• Ammende eller gravid
• Samtidig administration af medicin eller fødevarer, der er stærke hæmmere eller inducere af CYP3A. Samtidig brug af lægemidler eller fødevarer, der er stærke eller moderate hæmmere eller inducere af CYP3A, er ikke tilladt begyndende 1 uge før den første dosis venetoclax.
• Patienter med løbende brug af profylaktisk antibiotika er berettigede, så længe der ikke er tegn på aktiv infektion, og antibiotika ikke er inkluderet på listen over forbudte medicin
• Ude af stand til at sluge kapsler eller malabsorptionssyndrom, aktiv sygdom, der signifikant påvirker mave-tarmfunktionen, eller resektion af mave eller tyndtarm, symptomatisk inflammatorisk tarmsygdom eller colitis ulcerosa eller delvis eller fuldstændig tarmobstruktion, der resulterer i malabsorption eller kronisk diarré
• Aktivt misbrug af alkohol