Bezpieczna przyspieszona eskalacja wenetoklaksu w PBL (SAVE)

Kryteria przyjęcia:

• Musi mieć potwierdzone rozpoznanie przewlekłej białaczki limfatycznej lub chłoniaka z małych limfocytów zgodnie z IW-CLL 201814 wymagające leczenia w oparciu o co najmniej jedno z poniższych kryteriów wymienionych poniżej:

  • Dowody na postępującą niewydolność szpiku objawiającą się rozwojem lub pogorszeniem niedokrwistości (hemoglobina <11,0 g/l) i/lub małopłytkowości (płytki krwi <100 x 109/l)
  • Masywna (≥6 cm poniżej lewego brzegu żebrowego), postępująca lub objawowa splenomegalia
  • Masywne węzły (co najmniej 10 cm najdłuższej średnicy), postępujące lub objawowe
  • limfadenopatia
  • Postępująca limfocytoza ze wzrostem o ponad 50% w okresie 2 miesięcy lub LDT <6 miesięcy. Czas podwojenia liczby limfocytów można uzyskać przez ekstrapolację regresji liniowej bezwzględnej liczby limfocytów uzyskanych w odstępach 2-tygodniowych w okresie obserwacji trwającym od 2 do 3 miesięcy.
  • Niedokrwistość autoimmunologiczna i/lub małopłytkowość słabo reagująca na kortykosteroidy lub inne standardowe leczenie
  • Udokumentowane objawy ogólnoustrojowe, zdefiniowane jako 1 lub więcej z następujących objawów lub oznak związanych z chorobą: niezamierzona utrata masy ciała >10% w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym, znaczne zmęczenie (niezdolność do pracy lub wykonywania zwykłych czynności), gorączka >100,5°C F lub 38,0°C przez 2 lub więcej tygodni przed badaniem przesiewowym bez oznak infekcji, nocne poty przez ponad 1 miesiąc przed badaniem przesiewowym bez objawów infekcji
• Kwalifikują się zarówno pacjenci wcześniej nieleczeni, jak i pacjenci z nawrotem lub oporni na leczenie, w tym ci, którzy będą otrzymywać wenetoklaks w monoterapii lub w połączeniu z terapią przeciwciałem monoklonalnym anty-CD20
• Wiek większy lub równy 18 lat
• Stan sprawności ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60%, patrz Załącznik A)

• Podczas badania przesiewowego pacjenci muszą spełniać następujące kryteria hematologiczne, chyba że mają istotne zajęcie szpiku kostnego w postaci PBL potwierdzonej biopsją:

  • Bezwzględna liczba neutrofilów ≥1000 komórek/mm3. Czynnik wzrostu jest dozwolony, aby to osiągnąć
  • Liczba płytek krwi ≥25 000 komórek/mm3 (25 x 109/l) niezależnie od transfuzji w ciągu 7 dni od badania przesiewowego

• Odpowiednia czynność wątroby zdefiniowana jako:

  • Aktywność transaminazy asparaginianowej (AST) i transaminazy alaninowej (ALT) w surowicy ≤ 3,0 x górna granica normy (GGN), bilirubina ≤1,5 ​​x GGN (chyba że zwiększenie stężenia bilirubiny jest spowodowane zespołem Gilberta lub pochodzenia pozawątrobowego)

• Odpowiednia czynność nerek zdefiniowana jako:

  • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5-krotności GGN lub klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min na podstawie 24-godzinnej zbiórki moczu
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej, barierowej lub abstynencji) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Leczenie wenetoklaksem w ciągu ostatnich 6 miesięcy
• Transformacja CLL do agresywnego NHL (transformacja Richtera lub białaczka prolimfocytowa)

• Pacjenci otrzymujący terapię przeciwnowotworową (tj. chemioterapię, radioterapię, immunoterapię, terapię biologiczną, zabieg chirurgiczny w ciągu 2 tygodni od cyklu 1/dnia 1 z następującymi wyjątkami:

  • Terapia przeciwciałami CD20 (tj. rytuksymab lub obinutuzumab), jeśli jest stosowany jako część schematu wenetoklaksu (patrz kryteria włączenia 3.1.2)
  • W przypadku pacjentów stosujących terapie celowane wymagane jest wypłukanie co najmniej pięciu okresów półtrwania
  • Pacjenci, u których wystąpi pogorszenie stanu klinicznego, mogą rozpocząć terapię po krótszym okresie wymywania, po uprzednim zatwierdzeniu przez lekarza prowadzącego
  • Dozwolona jest terapia kortykosteroidami (prednizon lub ekwiwalent <=20 mg dziennie).
• Potwierdzone zajęcie ośrodkowego układu nerwowego
• Allogeniczny przeszczep hematologicznych komórek macierzystych w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia w ramach badania lub aktywna choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) wymagająca leczenia lub profilaktyki
• Aktywna choroba nowotworowa wymagająca leczenia, które wchodziłoby w interakcje z wenetoklaksem, według uznania prowadzącego badanie
• Każda aktywna infekcja ogólnoustrojowa wymagająca podawania antybiotyków dożylnie lub inne niekontrolowane, aktywne infekcje
• Znana historia ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) lub wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV)
• Poważna operacja w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku
• obecnie czynna, klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak niekontrolowana arytmia lub zastoinowa niewydolność serca klasy 3 lub 4 zgodnie z klasyfikacją czynnościową New York Heart Association; lub przebyty zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna lub ostry zespół wieńcowy w ciągu 6 miesięcy od podania pierwszej dawki w badaniu
• Stosowanie Coumadin do antykoagulacji (dozwolone inne antykoagulanty)
• Karmiących lub w ciąży
• Jednoczesne podawanie leków lub pokarmów, które są silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A. Jednoczesne stosowanie leków lub pokarmów, które są silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami lub induktorami CYP3A, nie jest dozwolone na 1 tydzień przed podaniem pierwszej dawki wenetoklaksu.
• Pacjenci stale stosujący profilaktycznie antybiotyki kwalifikują się, o ile nie ma dowodów na aktywną infekcję, a antybiotyk nie znajduje się na liście leków zabronionych
• Niemożność połykania kapsułek lub zespół złego wchłaniania, czynna choroba znacząco wpływająca na czynność przewodu pokarmowego lub resekcja żołądka lub jelita cienkiego, objawowa choroba zapalna jelit lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub częściowa lub całkowita niedrożność jelit powodująca złe wchłanianie lub przewlekłą biegunkę
• Aktywne nadużywanie alkoholu