Escalade accélérée sûre de Venetoclax dans la LLC (SAVE)

Critère d'intégration:

• Doit avoir un diagnostic confirmé de leucémie lymphoïde chronique ou de petit lymphome lymphocytaire selon IW-CLL 201814 nécessitant un traitement basé sur au moins l'un des critères suivants énumérés ci-dessous :

  • Preuve d'insuffisance médullaire progressive se manifestant par le développement ou l'aggravation d'une anémie (hémoglobine <11,0 g/L) et/ou d'une thrombocytopénie (plaquettes <100 x 109/L)
  • Splénomégalie massive (≥ 6 cm sous le rebord costal gauche), progressive ou symptomatique
  • Ganglions massifs (d'au moins 10 cm de diamètre le plus long), progressifs ou symptomatiques
  • lymphadénopathie
  • Lymphocytose progressive avec une augmentation de plus de 50% sur une période de 2 mois ou LDT de <6 mois. Le temps de doublement des lymphocytes peut être obtenu par extrapolation par régression linéaire des numérations lymphocytaires absolues obtenues à des intervalles de 2 semaines sur une période d'observation de 2 à 3 mois.
  • Anémie auto-immune et/ou thrombocytopénie qui répond mal aux corticostéroïdes ou à un autre traitement standard
  • Symptômes constitutionnels documentés, définis comme 1 ou plusieurs des symptômes ou signes suivants liés à la maladie : perte de poids involontaire > 10 % dans les 6 mois précédant le dépistage, fatigue importante (incapacité à travailler ou à effectuer des activités habituelles), fièvre > 100,5° F ou 38,0 ° C pendant 2 semaines ou plus avant le dépistage sans signe d'infection, sueurs nocturnes pendant plus d'un mois avant le dépistage sans signe d'infection
• Les patients non traités précédemment et les patients en rechute ou réfractaires seront éligibles, y compris ceux qui recevront du vénétoclax en monothérapie ou en association avec un traitement par anticorps monoclonaux anti-CD20
• Âge supérieur ou égal à 18 ans
• Statut de performance ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60%, voir Annexe A)

• Les patients doivent répondre aux critères hématologiques suivants lors du dépistage, à moins qu'ils ne présentent une atteinte significative de la moelle osseuse de la LLC confirmée par biopsie :

  • Nombre absolu de neutrophiles ≥1000 cellules/mm3. Le facteur de croissance est autorisé pour atteindre cet objectif
  • Numération plaquettaire ≥ 25 000 cellules/mm3 (25 x 109/L) indépendamment de la transfusion dans les 7 jours suivant le dépistage

• Fonction hépatique adéquate définie comme :

  • Aspartate transaminase (AST) et alanine transaminase (ALT) sériques ≤ 3,0 x limite supérieure de la normale (LSN), bilirubine ≤ 1,5 x LSN (sauf si l'élévation de la bilirubine est due au syndrome de Gilbert ou d'origine non hépatique)

• Fonction rénale adéquate telle que définie comme :

  • Créatinine sérique ≤ 1,5 fois la LSN ou clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min à l'aide d'un prélèvement d'urine sur 24 heures
• Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (hormonale, méthode de barrière ou abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant la durée de la participation à l'étude
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé

Critère d'exclusion:

• Traitement par vénétoclax au cours des 6 derniers mois
• Transformation de la LLC en LNH agressif (transformation de Richter ou leucémie pro-lymphocytaire)

• Patients recevant un traitement anticancéreux (c.-à-d. chimiothérapie, radiothérapie, immunothérapie, traitement biologique, chirurgie dans les 2 semaines suivant le cycle 1/jour 1, avec les exceptions suivantes :

  • Traitement par anticorps CD20 (c.-à-d. rituximab ou obinutuzumab) s'il est utilisé dans le cadre du régime vénétoclax (voir critère d'inclusion 3.1.2)
  • Pour les patients sous thérapies ciblées, un sevrage d'au moins cinq demi-vies est requis
  • Les patients qui présentent une détérioration clinique peuvent commencer le traitement après une période de sevrage plus courte avec l'approbation préalable du PI
  • La corticothérapie (prednisone ou équivalent <=20 mg par jour) est autorisée
• Atteinte confirmée du système nerveux central
• Greffe allogénique de cellules souches hématologiques dans les 6 mois suivant le début du traitement à l'étude ou maladie active du greffon contre l'hôte (GVHD) nécessitant un traitement ou une prophylaxie
• Malignité active nécessitant un traitement qui interagirait avec le vénétoclax selon la discrétion de l'investigateur traitant
• Toute infection systémique active nécessitant des antibiotiques IV ou d'autres infections actives non contrôlées
• Antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH), de virus de l'hépatite C (VHC) ou de virus de l'hépatite B (VHB)
• Chirurgie majeure dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude
• Maladie cardiovasculaire actuellement active et cliniquement significative, telle qu'une arythmie non contrôlée ou une insuffisance cardiaque congestive de classe 3 ou 4, telle que définie par la classification fonctionnelle de la New York Heart Association ; ou des antécédents d'infarctus du myocarde, d'angor instable ou de syndrome coronarien aigu dans les 6 mois suivant l'administration initiale de l'étude
• Utilisation de Coumadin pour l'anticoagulation (autres anticoagulants autorisés)
• Allaitante ou enceinte
• Administration concomitante de médicaments ou d'aliments qui sont de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A. L'utilisation concomitante de médicaments ou d'aliments qui sont des inhibiteurs ou des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A n'est pas autorisée à partir d'une semaine avant la première dose de vénétoclax.
• Les patients utilisant des antibiotiques prophylactiques en cours sont éligibles tant qu'il n'y a aucune preuve d'infection active et que l'antibiotique ne figure pas sur la liste des médicaments interdits
• Incapacité à avaler des gélules ou syndrome de malabsorption, maladie active affectant de manière significative la fonction gastro-intestinale, ou résection de l'estomac ou de l'intestin grêle, maladie intestinale inflammatoire symptomatique ou colite ulcéreuse, ou occlusion intestinale partielle ou complète entraînant une malabsorption ou une diarrhée chronique
• Abus actif d'alcool