Veilige versnelde Venetoclax-escalatie bij CLL (SAVE)

Inclusiecriteria:

• Moet een bevestigde diagnose hebben van chronische lymfatische leukemie of klein lymfatisch lymfoom volgens IW-CLL 201814 die therapie vereist op basis van ten minste een van de volgende criteria, zoals hieronder vermeld:

  • Bewijs van progressief beenmergfalen zoals gemanifesteerd door de ontwikkeling of verergering van anemie (hemoglobine <11,0 g/l) en/of trombocytopenie (bloedplaatjes <100 x 109/l)
  • Massieve (≥6 cm onder de linker ribbenboog), progressieve of symptomatische splenomegalie
  • Massieve knooppunten (minstens 10 cm langste diameter), progressief of symptomatisch
  • lymfadenopathie
  • Progressieve lymfocytose met een toename van meer dan 50% over een periode van 2 maanden of LDT van <6 maanden. De verdubbelingstijd van de lymfocyten kan worden verkregen door lineaire regressie-extrapolatie van het absolute aantal lymfocyten, verkregen met tussenpozen van 2 weken gedurende een observatieperiode van 2 tot 3 maanden.
  • Auto-immuunanemie en/of trombocytopenie die slecht reageert op corticosteroïden of andere standaardbehandelingen
  • Gedocumenteerde constitutionele symptomen, gedefinieerd als 1 of meer van de volgende ziektegerelateerde symptomen of tekenen: onbedoeld gewichtsverlies >10% binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening, aanzienlijke vermoeidheid (onvermogen om te werken of gebruikelijke activiteiten uit te voeren), koorts >100,5° F of 38,0 °C gedurende 2 of meer weken voorafgaand aan de screening zonder bewijs van infectie, nachtelijk zweten gedurende meer dan 1 maand voorafgaand aan de screening zonder bewijs van infectie
• Zowel niet eerder behandelde als recidiverende of refractaire patiënten komen in aanmerking, inclusief degenen die venetoclax als monotherapie of in combinatie met anti-CD20 monoklonale antilichaamtherapie zullen krijgen
• Leeftijd groter of gelijk aan 18 jaar
• ECOG-prestatiestatus ≤2 (Karnofsky ≥60%, zie bijlage A)

• Patiënten moeten bij de screening aan de volgende hematologische criteria voldoen, tenzij bij hen een significante beenmergbetrokkenheid van CLL is bevestigd op biopsie:

  • Absoluut aantal neutrofielen ≥1000 cellen/mm3. Om dit te bereiken is groeifactor toegestaan
  • Aantal bloedplaatjes ≥25.000 cellen/mm3 (25 x 109/L) onafhankelijk van transfusie binnen 7 dagen na screening

• Adequate leverfunctie gedefinieerd als:

  • Serumaspartaattransaminase (ASAT) en alaninetransaminase (ALAT) ≤ 3,0 x bovengrens van normaal (ULN), bilirubine ≤1,5 ​​x ULN (tenzij de stijging van de bilirubine het gevolg is van het syndroom van Gilbert of van niet-hepatische oorsprong is)

• Adequate nierfunctie zoals gedefinieerd als:

  • Serumcreatinine ≤1,5 ​​keer de ULN of creatinineklaring ≥ 50 ml/min met een 24-uurs urinecollectie
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten akkoord gaan met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonaal, barrièremethode of onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Behandeling met venetoclax in de afgelopen 6 maanden
• Transformatie van CLL naar agressieve NHL (transformatie van Richter of prolymfatische leukemie)

• Patiënten die kankertherapie krijgen (d.w.z. chemotherapie, bestralingstherapie, immunotherapie, biologische therapie, operatie binnen 2 weken na cyclus 1/dag 1 met de volgende uitzonderingen:

  • CD20-antilichaamtherapie (d.w.z. rituximab of obinutuzumab) als het wordt gebruikt als onderdeel van het venetoclax-regime (zie opnamecriteria 3.1.2)
  • Voor patiënten die gerichte therapieën krijgen, is een wash-out van ten minste vijf halfwaardetijden vereist
  • Patiënten die klinische verslechtering ervaren, kunnen met de behandeling beginnen na een kortere wash-outperiode met voorafgaande goedkeuring door de PI
  • Behandeling met corticosteroïden (prednison of equivalent <=20 mg per dag) is toegestaan
• Bevestigde betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel
• Allogene hematologische stamceltransplantatie binnen 6 maanden na aanvang van de studiebehandeling of actieve graft-versus-hostziekte (GVHD) die behandeling of profylaxe vereist
• Actieve maligniteit die therapie vereist die zou interageren met venetoclax volgens het oordeel van de behandelend onderzoeker
• Elke actieve systemische infectie waarvoor IV-antibiotica of andere ongecontroleerde, actieve infecties nodig zijn
• Bekende geschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis C-virus (HCV) of hepatitis B-virus (HBV)
• Grote operatie binnen 4 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Momenteel actieve, klinisch significante hart- en vaatziekten, zoals ongecontroleerde aritmie of congestief hartfalen van klasse 3 of 4 zoals gedefinieerd door de functionele classificatie van de New York Heart Association; of een voorgeschiedenis van myocardinfarct, instabiele angina pectoris of acuut coronair syndroom binnen 6 maanden na de eerste dosering tijdens het onderzoek
• Gebruik van Coumadin voor anticoagulantia (andere anticoagulantia toegestaan)
• Borstvoeding gevend of zwanger
• Gelijktijdige toediening van medicijnen of voedingsmiddelen die sterke CYP3A-remmers of -inductoren zijn. Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen of voedingsmiddelen die sterke of matige CYP3A-remmers of -inductoren zijn, is vanaf 1 week vóór de eerste dosis venetoclax niet toegestaan.
• Patiënten die doorlopend profylactische antibiotica gebruiken, komen in aanmerking zolang er geen bewijs is van actieve infectie en het antibioticum niet op de lijst met verboden medicijnen staat
• Niet in staat om capsules door te slikken of malabsorptiesyndroom, actieve ziekte die de gastro-intestinale functie aanzienlijk beïnvloedt, of resectie van de maag of dunne darm, symptomatische inflammatoire darmziekte of colitis ulcerosa, of gedeeltelijke of volledige darmobstructie resulterend in malabsorptie of chronische diarree
• Actief misbruik van alcohol