RPM CD19-mbIL15-CAR-T-celler hos patienter med avancerade lymfoida maligniteter

Inklusionskriterier för registrering:

En försöksperson kan delta i studien om alla följande kriterier är uppfyllda:

• Patienter med CD19+-maligniteter som är refraktära mot eller återfaller efter nuvarande standardbehandling (inklusive allogen eller autolog HSCT) och som inte är lämpliga för andra behandlingsalternativ, såsom andragångs-HSCT. CD19+ maligniteter inkluderar:

  1. Återfall/refraktär B-cell Akut lymfoblastisk leukemi (ALL):

     1. Refraktär ALL definieras som misslyckande att uppnå CR vid slutet av induktionen.
     2. Återfall ALL definieras som återuppträdande av blaster i blodet eller benmärgen (≥ 5%) eller på något extramedullärt ställe efter en CR.

  2. Återfall/refraktärt B-cellsursprunget Non-Hodgkin-lymfom (NHL) inklusive 1) de-novo diffust storcelligt B-cellslymfom eller primärt mediastinalt storcelligt B-cellslymfom, 2) storcelligt lymfom transformerat från indolent lymfom, 3) follikulärt lymfom av alla grader, 4) mantelcellslymfom och 5) CD20(+) höggradiga B-cellslymfom. Refraktär sjukdom för lymfom definieras som:

     1. Progressiv sjukdom eller stabil sjukdom som varar < 6 månader, som bästa svar på den senaste kemoterapiregimen; eller sjukdomsprogression eller återfall < 12 månader efter tidigare autolog HSCT.
     2. Tidigare behandling måste ha inkluderat en anti-CD20 monoklonal antikropp-innehållande regim och en antracyklin-innehållande kemoterapi-regim
     3. För patienter med transformerat follikulärt lymfom (TFL), tidigare kemoterapi för follikulärt lymfom och efterföljande refraktär sjukdom efter transformation till DLBCL.
     4. Minst en mätbar lesion som visar att nodalskadan är ≥ 1,5 cm i den längsta diametern eller den extranodala lesionen är ≥ 1,0 cm i den längsta diametern, enligt Lugano-klassificeringen (2014).
• Patienterna måste ha fått minst 2 tidigare behandlingslinjer. HSCT (allogen eller autolog) kan betraktas som en av de tidigare behandlingslinjerna, och försökspersonerna måste ha varit minst 3 månader från tidigare HSCT.
• Karnofsky Performance Scale ≥ 60
• Patienten kan ge skriftligt informerat samtycke för att delta i studien
• Ålder ≥ 20 år och ≤ 75 år vid tidpunkten för informerat samtycke
• Patienterna ska vara minst 3 veckor från den sista cytotoxiska kemoterapin före aferes. Kortverkande riktade terapier (t.ex. tyrosinkinashämmare) måste avbrytas > 72 timmar före aferes.
• Användning av monoklonala antikroppar inklusive anti-CD20-terapi har avbrutits minst 4 veckor före infusion av leukaferes och CAR-T-celler förutom för systemisk hämmande/stimulerande immunkontrollpunktsbehandling. Behandling med immunkontrollpunkt har avbrutits minst 3 halveringstider före leukaferes (t. ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, OX40-agonister, 4-1BB-agonister, etc.).
• Absolut antal lymfocyter (ALC) ≥ 1,0x109/L och absolut antal CD3+ T-celler (ATC) ≥ 0,3x109/L, absolut antal neutrofiler (ANC) ≥ 1,0 x109/L för lymfom och ANC ≥9/0,5 x1 ALL trombocyter ≥ 50,0 x109/L, hemoglobin ≥ 80,0 g/L inom 7 dagar före aferes.

• Adekvat organfunktion demonstreras av följande:

  1. Njure: serumkreatinin <2 x övre normalgräns (ULN)
  2. Lever: ALAT/ASAT ≤ 2,5 x ULN eller ≤ 5 x ULN om dokumenterade levermetastaser, total bilirubin ≤ 1,5 mg/dL, förutom hos patienter med Gilberts syndrom hos vilka total bilirubin måste vara ≤ 3,0 mg/dL.
  3. Hjärtat: inga kliniskt signifikanta EKG-fynd, hemodynamiskt stabil och LVEF ≥ 45 % bekräftad av ekokardiogram
  4. Pulmonell: baslinje syremättnad > 90 % på rumsluft
• 10. inte fått anti-tymocytglobulin (ATG), alemtuzumab eller andra T-cells immunsuppressiva antikroppar, donator-lymfocytinfusion eller T-cellsinfusion under de senaste 3 veckorna före aferes;
• Negativ serologi för Anti-HTLV-I / HTLV-II (DHTLV I/II)

Uteslutningskriterier för registrering

En försöksperson som uppfyllde något av följande kriterier är inte berättigad att delta i studien:

• Fick tidigare behandling med anti-CD19-terapi;
• Har en historia av CNS-malignitet och/eller aktiva CNS-sjukdomar;
• Har tidigare eller samtidiga maligniteter andra än CD19+ maligniteter;
• Har aktiva neurologiska, autoimmuna eller inflammatoriska störningar;
• Har kliniskt signifikanta hjärtsjukdomar eller hjärtarytmi som inte kontrolleras med medicinsk behandling;
• Har hjärtpåverkan med lymfom;
• Har några aktiva infektioner, tillstånd och sjukdomar som kan störa bedömningen av säkerhet och effekt av studien som utredaren eller utredaren bedömer;
• Fick levande vaccin inom 6 veckor efter screeningen
• Fick strålbehandling inom 2 veckor efter den planerade CAR-T-cellinfusionen;
• Är med positiv serologi för HIV;
• Är med positiv hepatit B- eller hepatit C-infektion, definierad som positiv HBs Ag eller positiv Anti-HCV Ab;
• Active graft versus host disease (GVHD) ≥ grad 2 med användning av CIBMTR Acute GVHD Grading System eller kräver systemisk steroidbehandling större än fysiologisk dosering; Notera: Övergripande gradering av GVHD baseras på kriterierna publicerade av Przepiorka et al., Bone Marrow Transplant 1995; 15(6):825-8, se GVHD Grading and Staging-tabellen i CIBMTR Forms Instruction Manual (Senast uppdaterad: 2020/03/10), sidan 301-303 (tillgänglig på https://www.cibmtr.org/manuals /fim, åtkoms den 8 april 2020).
• Användning av prövningsläkemedlet inom 30 dagar före screeningen;
• Positivt beta-HCG hos kvinnor i fertil ålder (definierad som inte postmenopausala under 12 månader) eller tidigare kirurgisk sterilisering eller ammande kvinnor.
• Patienter med känd allergi mot musprodukter eller cetuximab.

Inklusionskriterier för lymfodpletion och T-cellsinfusion:

• Före lymfodpletion (LD):

  1. Patienter får inte ha några tecken på kliniskt signifikant infektion;
  2. Ingen akut neurologisk toxicitet >grad 1 (med undantag för perifer sensorisk neuropati) före konditionerande kemoterapi;
  3. Ingen kliniskt signifikant hjärtdysfunktion;
  4. Serumkreatinin < 2x ULN;
  5. Inga tecken på grad ≥2 akut GVHD;
  6. Lung: syremättnad > 90 % på rumsluft;
  7. Lämpligheten av T-cells aferesprodukter för att tillverka CAR-T-produkt.

• Före infusion av CAR-T-celler:

  1. Patienterna ska vara minst 4 veckor efter den sista cytotoxiska kemoterapin (exklusive studien som kräver lymfodpletterande kemoterapi) före infusion. Kortverkande riktade terapier (t.ex. tyrosinkinashämmare) måste avbrytas > 72 timmar före infusion.
  2. Minst 4 veckor efter anti-tymocytglobulin (ATG), alemtuzumab eller andra T-cells immunsuppressiva antikroppar, donator-lymfocytinfusion eller T-cellsinfusion;
  3. Steroider, om de ges som GVHD-behandling, måste stoppas >72 timmar före infusion. Följande fysiologiska ersättningsdoser av steroider är dock tillåtna: < 6-12 mg/m2/dag hydrokortison eller motsvarande.
  4. Icke-hematologisk toxicitet grad ≥2 (CTCAE version 5) relaterad till lymfodpletande kemoterapi tills toxiciteten har lösts till grad ≤1 och patienten är afebril;
  5. Ingen grad >2 neurologisk, pulmonell, hjärt-, gastrointestinal, renal eller hepatisk (exklusive albumin) toxicitet;
  6. CAR-T-cellernas tillräcklighet för infusion.

Uteslutningskriterier för lymfodpletion och T-cellsinfusion:

En patient som uppfyller något av följande kriterier bör inte genomgå LD eller infusion av CAR-T-celler.

• Nyuppkomst av hjärtarytmi inte okontrollerad med mediciner;
• Hypotoni motiverar användningen av vasopressor;
• Aktiva infektioner inom 1 vecka före CAR-T-infusion som kräver användning av orala eller intravenösa anti-infektionsbehandlingar; försökspersoner med pågående användning av profylaktiska antibiotika, svampdödande medel eller antivirala medel är berättigade så länge det inte finns några tecken på aktiv infektion.
• Närvaro av CNS eller neurologiska abnormiteter;
• Fick HSCT efter screening eller planerade att få HSCT under studieperioden;
• Eventuella tillstånd som inte är lämpliga för CAR-T-cellsinfusion enligt PI eller utses bedömning.