RPM CD19-mbIL15-CAR-T-cellen bij patiënten met gevorderde lymfoïde maligniteiten

Opnamecriteria voor inschrijving:

Een proefpersoon kan deelnemen aan het onderzoek als aan alle volgende criteria wordt voldaan:

• Patiënten met CD19+ maligniteiten die refractair zijn voor of terugvallen na de huidige standaardbehandeling (inclusief allogene of autologe HSCT) en die niet geschikt zijn voor andere behandelingsopties, zoals een tweede keer HSCT. CD19+ maligniteiten omvatten:

  1. Recidiverende/refractaire B-cel acute lymfoblastische leukemie (ALL):

     1. Refractaire ALL wordt gedefinieerd als het niet bereiken van CR aan het einde van de inductie.
     2. Recidiverende ALL wordt gedefinieerd als het opnieuw verschijnen van blasten in het bloed of beenmerg (≥ 5%) of op een extramedullaire plaats na een CR.

  2. Recidiverend/refractair non-hodgkinlymfoom (NHL) afkomstig van B-cellen, waaronder 1) de-novo diffuus grootcellig B-cellymfoom of primair mediastinaal grootcellig B-cellymfoom, 2) grootcellig B-cellymfoom getransformeerd uit indolente lymfomen, 3) folliculair lymfoom van alle graden, 4) mantelcellymfoom en 5) CD20(+) hoogwaardige B-cellymfomen. Refractaire ziekte voor lymfoom wordt gedefinieerd als:

     1. Progressieve ziekte of stabiele ziekte die < 6 maanden aanhoudt, als beste respons op de meest recente chemotherapiebehandeling; of ziekteprogressie of recidief < 12 maanden na eerdere autologe HSCT.
     2. Voorafgaande therapie moet een anti-CD20 monoklonaal antilichaam-bevattend regime en een anthracycline-bevattend chemotherapie-regime omvatten
     3. Voor patiënten met getransformeerd folliculair lymfoom (TFL), eerdere chemotherapie voor folliculair lymfoom en daaropvolgende refractaire ziekte na transformatie naar DLBCL.
     4. Ten minste één meetbare laesie, die aantoont dat de nodale laesie ≥ 1,5 cm in de langste diameter is of dat de extranodale laesie ≥ 1,0 cm in de langste diameter is, volgens de Lugano-classificatie (2014).
• Patiënten moeten ten minste 2 eerdere therapielijnen hebben gekregen. HSCT (allogeen of autoloog) kan worden beschouwd als een van de eerdere lijntherapieën en de proefpersonen moeten ten minste 3 maanden verwijderd zijn van eerdere HSCT.
• Karnofsky-prestatieschaal ≥ 60
• Patiënt kan schriftelijke geïnformeerde toestemming geven voor deelname aan het onderzoek
• Leeftijd ≥ 20 jaar en ≤ 75 jaar oud op het moment van het geven van geïnformeerde toestemming
• Patiënten moeten ten minste 3 weken verwijderd zijn van de laatste cytotoxische chemotherapie vóór aferese. Kortwerkende doelgerichte therapieën (bijv. tyrosinekinaseremmers) moeten > 72 uur vóór de aferese worden gestopt.
• Het gebruik van monoklonale antilichamen, waaronder anti-CD20-therapie, is stopgezet ten minste 4 weken vóór de infusie van leukaferese en CAR-T-cellen, met uitzondering van systemische remmende/stimulerende immuuncontrolepunttherapie. Immuuncontrolepunttherapie is stopgezet ten minste 3 halfwaardetijden vóór leukaferese (bijv. ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, OX40-agonisten, 4-1BB-agonisten enz.).
• Absoluut aantal lymfocyten (ALC) ≥ 1,0x109/l en absoluut aantal CD3+ T-cellen (ATC) ≥ 0,3x109/l, absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,0 x109/l voor lymfoom en ANC ≥ 0,5 x109/l voor ALL, bloedplaatjes ≥ 50,0 x109/l, hemoglobine ≥ 80,0 g/l binnen 7 dagen vóór aferese.

• Adequate orgaanfunctie aangetoond door het volgende:

  1. Nier: serumcreatinine <2 x bovengrens van normaal (ULN)
  2. Lever: ALAT/ASAT ≤ 2,5 x ULN of ≤ 5 x ULN indien gedocumenteerde levermetastasen, totaal bilirubine ≤ 1,5 mg/dl, behalve bij proefpersonen met het syndroom van Gilbert bij wie totaal bilirubine ≤ 3,0 mg/dl moet zijn.
  3. Cardiaal: geen klinisch significante ECG-bevindingen, hemodynamisch stabiel en LVEF ≥ 45% bevestigd door echocardiogram
  4. Pulmonair: basislijn zuurstofverzadiging > 90% op kamerlucht
• 10. Geen antithymocytenglobuline (ATG), alemtuzumab of andere T-cel-immunosuppressieve antilichamen, donor-lymfocyteninfusie of T-celinfusie ontvangen gedurende de afgelopen 3 weken vóór aferese;
• Negatieve serologie voor Anti-HTLV-I / HTLV-II (DHTLV I/II)

Uitsluitingscriteria voor inschrijving

Een proefpersoon die aan een van de volgende criteria voldoet, komt niet in aanmerking voor deelname aan het onderzoek:

• eerder behandeld met anti-CD19-therapie;
• Is met een voorgeschiedenis van CZS-maligniteit en/of actieve CZS-ziekten;
• Heeft eerdere of gelijktijdige maligniteiten anders dan CD19+ maligniteiten;
• Heeft actieve neurologische, auto-immuun- of inflammatoire aandoeningen;
• Heeft klinisch significante hartaandoeningen of hartritmestoornissen die niet onder controle zijn met medische behandeling;
• Heeft cardiale betrokkenheid bij lymfoom;
• Heeft actieve infecties, aandoeningen en ziekten die de beoordeling van de veiligheid en werkzaamheid van het onderzoek kunnen verstoren, zoals wordt aangenomen door de onderzoeker of aangewezen persoon;
• Levend vaccin ontvangen binnen 6 weken na de screening
• Bestralingstherapie ontvangen binnen 2 weken na de geplande infusie van CAR-T-cellen;
• Is met positieve serologie voor HIV;
• Is met een positieve hepatitis B- of hepatitis C-infectie, gedefinieerd als positief HBs Ag of positief Anti-HCV Ab;
• Actieve graft-versus-hostziekte (GVHD) ≥ graad 2 bij gebruik van het CIBMTR Acute GVHD Grading System of waarvoor een systemische therapie met steroïden nodig is die groter is dan de fysiologische dosering; Opmerking: de algehele beoordeling van GVHD is gebaseerd op de criteria gepubliceerd door Przepiorka et al., Bone Marrow Transplant 1995; 15(6):825-8, zie de GVHD Grading and Staging-tabel op CIBMTR Forms Instruction Manual (Laatst bijgewerkt: 2020/03/10), pagina 301-303 (beschikbaar op https://www.cibmtr.org/manuals /fim, geraadpleegd op 8 april 2020).
• Gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel binnen 30 dagen voor de screening;
• Positieve bèta-HCG bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd (gedefinieerd als niet postmenopauzaal gedurende 12 maanden) of voorgeschiedenis van eerdere chirurgische sterilisatie of zogende vrouwen.
• Patiënten met een bekende allergie voor muizenproducten of cetuximab.

Opnamecriteria voor lymfodepletie en T-celinfusie:

• Voorafgaand aan lymfodepletie (LD):

  1. Patiënten mogen geen bewijs hebben van een klinisch significante infectie;
  2. Geen acute neurologische toxiciteit >graad 1 (met uitzondering van perifere sensorische neuropathie) voorafgaand aan conditionerende chemotherapie;
  3. Geen klinisch significante cardiale disfunctie;
  4. Serumcreatinine < 2x ULN;
  5. Geen bewijs van graad ≥2 acute GVHD;
  6. Pulmonair: zuurstofverzadiging > 90% op kamerlucht;
  7. Toereikendheid van afereseproducten voor T-cellen om CAR-T-producten te vervaardigen.

• Voorafgaand aan CAR-T-celleninfusie:

  1. Patiënten moeten ten minste 4 weken verwijderd zijn van de laatste cytotoxische chemotherapie (exclusief de studie verplichte lymfodepletiechemotherapie) vóór infusie. Kortwerkende gerichte therapieën (bijv. tyrosinekinaseremmers) moeten > 72 uur vóór infusie worden gestopt.
  2. Ten minste 4 weken na antithymocytenglobuline (ATG), alemtuzumab of andere T-cel-immunosuppressieve antilichamen, donor-lymfocyteninfusie of T-celinfusie;
  3. Steroïden, indien gegeven als GVHD-therapie, moeten >72 uur voorafgaand aan de infusie worden gestopt. De volgende fysiologische vervangende doses steroïden zijn echter toegestaan: < 6-12 mg/m2/dag hydrocortison of equivalent.
  4. Niet-hematologische toxiciteitsgraad ≥2 (CTCAE versie 5) gerelateerd aan de lymfodepletiechemotherapie totdat de toxiciteit is verminderd tot graad ≤1 en de proefpersoon geen koorts meer heeft;
  5. Geen graad >2 neurologische, pulmonale, cardiale, gastro-intestinale, nier- of hepatische (exclusief albumine) toxiciteit;
  6. Toereikendheid van de CAR-T-cellen voor infusie.

Uitsluitingscriteria voor lymfodepletie en T-celinfusie:

Een proefpersoon die aan een van de volgende criteria voldoet, mag geen LD of infusie van CAR-T-cellen ondergaan.

• Nieuw begin van hartritmestoornissen niet ongecontroleerd met medicijnen;
• Hypotensie rechtvaardigt het gebruik van vasopressor;
• Actieve infecties binnen 1 week voorafgaand aan CAR-T-infusie die het gebruik van orale of intraveneuze anti-infectieuze behandelingen noodzakelijk maken; proefpersonen die doorlopend profylactische antibiotica, antischimmelmiddelen of antivirale middelen gebruiken, komen in aanmerking zolang er geen bewijs is van een actieve infectie.
• Aanwezigheid van CZS of neurologische afwijkingen;
• HSCT ontvangen na screening of gepland om HSCT te krijgen tijdens de onderzoeksperiode;
• Alle omstandigheden die niet geschikt zijn voor de CAR-T-celleninfusie naar het oordeel van de PI of de aangewezen persoon.