RPM CD19-mbIL15-CAR-T-Zellen bei Patienten mit fortgeschrittenen lymphatischen Malignomen

Einschlusskriterien für die Einschreibung:

Ein Proband kann an der Studie teilnehmen, wenn alle folgenden Kriterien erfüllt sind:

• Patienten mit CD19+-Malignitäten, die auf die aktuelle Standardbehandlung (einschließlich allogener oder autologer HSCT) nicht ansprechen oder einen Rückfall erleiden und für andere Behandlungsoptionen, wie z. B. eine zweite HSCT, nicht geeignet sind. Zu den CD19+-Malignitäten gehören:

  1. Rezidivierte/refraktäre akute lymphoblastische B-Zell-Leukämie (ALL):

     1. Refraktäre ALL ist definiert als das Scheitern des Erreichens einer CR am Ende der Induktion.
     2. Als rezidivierende ALL gilt das Wiederauftreten von Blasten im Blut oder Knochenmark (≥ 5 %) oder an einer extramedullären Stelle nach einer CR.

  2. Rezidiviertes/refraktäres, von B-Zellen stammendes Non-Hodgkin-Lymphom (NHL), einschließlich 1) de-novo diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom oder primär mediastinalem großzelligem B-Zell-Lymphom, 2) großzelligem B-Zell-Lymphom, transformiert aus indolenten Lymphomen, 3) follikulärem Lymphom aller Grade, 4) Mantelzell-Lymphom und 5) CD20(+) hochgradige B-Zell-Lymphome. Eine refraktäre Erkrankung bei Lymphomen ist definiert als:

     1. Progressive Erkrankung oder stabile Erkrankung, die < 6 Monate anhält, als beste Reaktion auf die letzte Chemotherapie; oder Krankheitsprogression oder -rezidiv < 12 Monate nach vorheriger autologer HSCT.
     2. Die vorherige Therapie muss eine Behandlung mit monoklonalen Anti-CD20-Antikörpern und eine Anthrazyklin-haltige Chemotherapie umfassen
     3. Für Patienten mit transformiertem follikulärem Lymphom (TFL), vorherige Chemotherapie gegen follikuläres Lymphom und anschließende refraktäre Erkrankung nach Transformation in DLBCL.
     4. Mindestens eine messbare Läsion, die zeigt, dass die Knotenläsion im längsten Durchmesser ≥ 1,5 cm oder die extranodale Läsion im längsten Durchmesser ≥ 1,0 cm beträgt, gemäß der Lugano-Klassifikation (2014).
• Die Patienten müssen mindestens 2 vorherige Therapielinien erhalten haben. HSCT (allogen oder autolog) kann als eine der vorherigen Linientherapien angesehen werden, und bei den Probanden muss die vorherige HSCT mindestens 3 Monate zurückliegen.
• Karnofsky-Leistungsskala ≥ 60
• Der Patient kann eine schriftliche Einverständniserklärung zur Teilnahme an der Studie abgeben
• Alter ≥ 20 Jahre und ≤ 75 Jahre zum Zeitpunkt der Einwilligung nach Aufklärung
• Bei den Patienten müssen mindestens 3 Wochen nach der letzten zytotoxischen Chemotherapie vor der Apherese vergangen sein. Kurzwirksame zielgerichtete Therapien (z. B. Tyrosinkinaseinhibitoren) müssen > 72 Stunden vor der Apherese abgesetzt werden.
• Die Verwendung monoklonaler Antikörper, einschließlich der Anti-CD20-Therapie, wurde mindestens 4 Wochen vor der Leukapherese und der Infusion von CAR-T-Zellen abgesetzt, mit Ausnahme der systemischen inhibitorischen/stimulatorischen Immun-Checkpoint-Therapie. Die Immun-Checkpoint-Therapie wurde mindestens 3 Halbwertszeiten vor der Leukapherese abgesetzt (z. B. Ipilimumab, Nivolumab, Pembrolizumab, Atezolizumab, OX40-Agonisten, 4-1BB-Agonisten usw.).
• Absolute Lymphozytenzahl (ALC) ≥ 1,0 x 109/L und absolute Anzahl CD3+ T-Zellen (ATC) ≥ 0,3 x 109/L, absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 x 109/L für Lymphome und ANC ≥ 0,5 x 109/L für ALL, Blutplättchen ≥ 50,0 x 109/L, Hämoglobin ≥ 80,0 g/L innerhalb von 7 Tagen vor der Apherese.

• Ausreichende Organfunktion nachgewiesen durch:

  1. Nieren: Serumkreatinin <2 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  2. Hepatisch: ALT/AST ≤ 2,5 x ULN oder ≤ 5 x ULN bei dokumentierten Lebermetastasen, Gesamtbilirubin ≤ 1,5 mg/dl, außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, bei denen Gesamtbilirubin ≤ 3,0 mg/dl sein muss.
  3. Herz: keine klinisch signifikanten EKG-Befunde, hämodynamisch stabil und LVEF ≥ 45 %, bestätigt durch Echokardiogramm
  4. Pulmonal: Grundsauerstoffsättigung > 90 % der Raumluft
• 10. Sie haben in den letzten 3 Wochen vor der Apherese kein Anti-Thymozyten-Globulin (ATG), Alemtuzumab oder andere immunsuppressive T-Zell-Antikörper, keine Spender-Lymphozyten-Infusion oder keine T-Zell-Infusion erhalten.
• Negative Serologie für Anti-HTLV-I / HTLV-II (DHTLV I/II)

Ausschlusskriterien für die Einschreibung

Ein Proband, der eines der folgenden Kriterien erfüllt, ist nicht zur Teilnahme an der Studie berechtigt:

• Vorherige Behandlung mit Anti-CD19-Therapie erhalten;
• Hat eine Vorgeschichte von bösartigen ZNS-Erkrankungen und/oder aktiven ZNS-Erkrankungen;
• Hat frühere oder gleichzeitige maligne Erkrankungen außer CD19+-malignen Erkrankungen;
• Hat aktive neurologische, autoimmune oder entzündliche Erkrankungen;
• an klinisch bedeutsamen Herzerkrankungen oder Herzrhythmusstörungen leidet, die durch medizinische Behandlung nicht kontrolliert werden können;
• Hat eine kardiale Beteiligung an einem Lymphom;
• Hat aktive Infektionen, Zustände und Krankheiten, die die vom Prüfer oder Beauftragten erachtete Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit der Studie beeinträchtigen könnten;
• Sie haben innerhalb von 6 Wochen nach dem Screening einen Lebendimpfstoff erhalten
• Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen nach der geplanten CAR-T-Zellen-Infusion erhalten;
• Hat eine positive HIV-Serologie;
• Ist eine positive Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion, definiert als positives HBs-Ag oder positives Anti-HCV-Ab;
• Aktive Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD) ≥ Grad 2 unter Verwendung des CIBMTR Acute GVHD Grading System oder die eine systemische Steroidtherapie mit einer höheren als der physiologischen Dosierung erfordert; Hinweis: Die Gesamteinstufung der GVHD basiert auf den von Przepiorka et al., Bone Marrow Transplant 1995; 15(6):825-8, siehe die GVHD-Einstufungs- und Staging-Tabelle im CIBMTR Forms Instruction Manual (Letzte Aktualisierung: 10.03.2020), Seite 301-303 (verfügbar unter https://www.cibmtr.org/manuals /fim, abgerufen am 08.04.2020).
• Verwendung des Prüfpräparats innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening;
• Positives Beta-HCG bei Frauen im gebärfähigen Alter (definiert als nicht postmenopausal für 12 Monate) oder in der Vorgeschichte einer früheren chirurgischen Sterilisation oder bei stillenden Frauen.
• Patienten mit bekannter Allergie gegen Mausprodukte oder Cetuximab.

Einschlusskriterien für Lymphodepletion und T-Zell-Infusion:

• Vor der Lymphodepletion (LD):

  1. Bei den Patienten dürfen keine Anzeichen einer klinisch signifikanten Infektion vorliegen.
  2. Keine akute neurologische Toxizität > Grad 1 (mit Ausnahme der peripheren sensorischen Neuropathie) vor der konditionierenden Chemotherapie;
  3. Keine klinisch signifikante Herzfunktionsstörung;
  4. Serumkreatinin < 2x ULN;
  5. Kein Hinweis auf eine akute GVHD Grad ≥2;
  6. Pulmonal: Sauerstoffsättigung > 90 % der Raumluft;
  7. Eignung von T-Zell-Aphereseprodukten zur Herstellung von CAR-T-Produkten.

• Vor der Infusion von CAR-T-Zellen:

  1. Bei den Patienten müssen mindestens 4 Wochen nach der letzten zytotoxischen Chemotherapie (mit Ausnahme der in der Studie vorgeschriebenen lymphodepletierenden Chemotherapie) vor der Infusion vergangen sein. Kurzwirksame zielgerichtete Therapien (z. B. Tyrosinkinaseinhibitoren) müssen > 72 Stunden vor der Infusion abgesetzt werden.
  2. Mindestens 4 Wochen nach Anti-Thymozyten-Globulin (ATG), Alemtuzumab oder anderen T-Zell-immunsuppressiven Antikörpern, Spender-Lymphozyten-Infusion oder T-Zell-Infusion;
  3. Wenn Steroide als GVHD-Therapie verabreicht werden, müssen sie > 72 Stunden vor der Infusion abgesetzt werden. Allerdings sind die folgenden physiologischen Ersatzdosen von Steroiden zulässig: < 6-12 mg/m2/Tag Hydrocortison oder Äquivalent.
  4. Nicht-hämatologische Toxizität Grad ≥2 (CTCAE Version 5) im Zusammenhang mit der lymphodepletierenden Chemotherapie, bis die Toxizität auf Grad ≤1 abgeklungen ist und der Proband fieberfrei ist;
  5. Keine neurologische, pulmonale, kardiale, gastrointestinale, renale oder hepatische (ausgenommen Albumin) Toxizität vom Grad >2;
  6. Eignung der CAR-T-Zellen für die Infusion.

Ausschlusskriterien für Lymphodepletion und T-Zell-Infusion:

Ein Proband, der eines der folgenden Kriterien erfüllt, sollte sich keiner LD oder Infusion von CAR-T-Zellen unterziehen.

• Neuauftreten von Herzrhythmusstörungen, die mit Medikamenten nicht unkontrollierbar sind;
• Hypotonie erfordert den Einsatz von Vasopressoren;
• Aktive Infektionen innerhalb einer Woche vor der CAR-T-Infusion, die den Einsatz oraler oder intravenöser antiinfektiöser Behandlungen erforderlich machen; Personen, die fortlaufend prophylaktische Antibiotika, Antimykotika oder Virostatika einnehmen, sind berechtigt, solange keine Hinweise auf eine aktive Infektion vorliegen.
• Vorhandensein von ZNS- oder neurologischen Anomalien;
• HSCT nach dem Screening erhalten oder geplant, während des Studienzeitraums HSCT zu erhalten;
• Alle Bedingungen, die nach Einschätzung des PI oder des Beauftragten für die Infusion von CAR-T-Zellen nicht geeignet sind.