Клетки RPM CD19-mbIL15-CAR-T у пациента с прогрессирующим лимфоидным злокачественным новообразованием

Критерии включения для зачисления:

Субъект может участвовать в исследовании при соблюдении всех следующих критериев:

• Пациенты со злокачественными новообразованиями CD19+, рефрактерными или рецидивирующими после текущего стандартного лечения (включая аллогенную или аутологичную ТГСК) и не подходящим для других вариантов лечения, таких как повторная ТГСК. CD19+ злокачественные новообразования включают:

  1. Рецидивирующий/рефрактерный В-клеточный острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ):

     1. Рефрактерный ОЛЛ определяется как неспособность достичь ПО в конце индукции.
     2. Рецидив ОЛЛ определяется как повторное появление бластов в крови или костном мозге (≥ 5%) или в любом экстрамедуллярном участке после ОК.

  2. Рецидивирующая/рефрактерная В-клеточная неходжкинская лимфома (НХЛ), включая 1) диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому de novo или первичную крупноклеточную В-клеточную лимфому средостения, 2) крупноклеточную В-клеточную лимфому, трансформированную из индолентных лимфом, 3) фолликулярную лимфомы всех степеней, 4) мантийно-клеточная лимфома и 5) CD20(+) В-клеточные лимфомы высокой степени злокачественности. Рефрактерное заболевание для лимфомы определяется как:

     1. Прогрессирующее заболевание или стабильное заболевание длительностью < 6 месяцев, как наилучший ответ на самый последний режим химиотерапии; или прогрессирование или рецидив заболевания < 12 месяцев после предшествующей аутологичной ТГСК.
     2. Предшествующая терапия должна включать схему, содержащую моноклональные антитела против CD20, и схему химиотерапии, содержащую антрациклин.
     3. Для пациентов с трансформированной фолликулярной лимфомой (TFL), предшествующей химиотерапией по поводу фолликулярной лимфомы и последующим рефрактерным заболеванием после трансформации в DLBCL.
     4. По крайней мере одно измеримое поражение, демонстрирующее, что узловое поражение составляет ≥ 1,5 см в наибольшем диаметре или экстранодальное поражение ≥ 1,0 см в наибольшем диаметре, в соответствии с классификацией Лугано (2014).
• Пациенты должны пройти как минимум 2 предшествующие линии терапии. ТГСК (аллогенная или аутологическая) может рассматриваться как одна из предшествующих линий терапии, и субъекты должны были пройти не менее 3 месяцев после предшествующей ТГСК.
• Шкала эффективности Карновского ≥ 60
• Пациент, способный дать письменное информированное согласие на участие в исследовании
• Возраст ≥ 20 лет и ≤ 75 лет на момент предоставления информированного согласия
• Пациентам должно быть не менее 3 недель после последней цитотоксической химиотерапии до афереза. Таргетная терапия короткого действия (например, ингибиторы тирозинкиназы) должна быть прекращена более чем за 72 часа до афереза.
• Использование моноклональных антител, включая терапию анти-CD20, было прекращено по крайней мере за 4 недели до лейкафереза ​​и инфузии CAR-T-клеток, за исключением системной ингибирующей/стимулирующей терапии иммунных контрольных точек. Терапия иммунологическими контрольными точками была прекращена как минимум за 3 периода полувыведения до лейкафереза ​​(например, ипилимумаб, ниволумаб, пембролизумаб, атезолизумаб, агонисты OX40, агонисты 4-1ВВ и др.).
• Абсолютное количество лимфоцитов (ALC) ≥ 1,0x109/л и абсолютное количество CD3+ T-клеток (ATC) ≥ 0,3x109/л, абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥ 1,0x109/л для лимфомы и ANC ≥ 0,5x109/л для ALL, тромбоциты ≥ 50,0 x109/л, гемоглобин ≥ 80,0 г/л за 7 дней до афереза.

• Адекватная функция органа подтверждается следующим:

  1. Почки: креатинин сыворотки <2 x верхняя граница нормы (ВГН)
  2. Печень: АЛТ/АСТ ≤ 2,5 х ВГН или ≤ 5 х ВГН при подтвержденных метастазах в печень, общий билирубин ≤ 1,5 мг/дл, за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин должен быть ≤ 3,0 мг/дл.
  3. Со стороны сердца: клинически значимых изменений на ЭКГ нет, гемодинамически стабильная, ФВ ЛЖ ≥ 45%, подтвержденная эхокардиограммой.
  4. Легочные: исходное насыщение кислородом > 90% на комнатном воздухе
• 10. Не получать антитимоцитарный глобулин (АТГ), алемтузумаб или другие иммуносупрессивные антитела к Т-клеткам, инфузию донорских лимфоцитов или инфузию Т-клеток в течение последних 3 недель до афереза;
• Отрицательная серология на анти-HTLV-I/HTLV-II (DHTLV I/II)

Критерии исключения для зачисления

Субъект, отвечающий любому из следующих критериев, не имеет права участвовать в исследовании:

• Получал ранее лечение анти-CD19 терапией;
• Имеет в анамнезе злокачественные новообразования ЦНС и/или активные заболевания ЦНС;
• Имеет предыдущие или сопутствующие злокачественные новообразования, отличные от злокачественных новообразований CD19+;
• Имеет активные неврологические, аутоиммунные или воспалительные заболевания;
• Имеет клинически значимые заболевания сердца или сердечную аритмию, не контролируемую медикаментозным лечением;
• Вовлечение сердца в лимфому;
• Имеет какие-либо активные инфекции, состояния и заболевания, которые могут помешать оценке безопасности и эффективности исследования, по мнению исследователя или назначенного лица;
• Получена живая вакцина в течение 6 недель после скрининга
• Получил лучевую терапию в течение 2 недель после запланированной инфузии CAR-T-клеток;
• Имеет положительную серологию на ВИЧ;
• Имеет положительную инфекцию гепатита B или гепатита C, определяемую как положительный HBs Ag или положительный анти-HCV Ab;
• Активная болезнь «трансплантат против хозяина» (РТПХ) ≥ 2 степени по шкале CIBMTR Acute GVHD Grading System или требующая системной стероидной терапии, превышающей физиологическую дозировку; Примечание. Общая оценка РТПХ основана на критериях, опубликованных Przepiorka et al., Bone Marrow Transplant 1995; 15(6):825-8, см. Таблицу оценок и стадий РТПХ в Руководстве по использованию форм CIBMTR (последнее обновление: 10 марта 2020 г.), стр. 301-303 (доступно по адресу https://www.cibmtr.org/manuals). /фим, по состоянию на 08 апреля 2020 г.).
• Использование исследуемого лекарственного препарата в течение 30 дней до скрининга;
• Положительный бета-ХГЧ у женщин с детородным потенциалом (определяемых как отсутствие постменопаузы в течение 12 месяцев) или предшествующей хирургической стерилизации или кормящих женщин в анамнезе.
• Пациенты с известной аллергией на мышиные продукты или цетуксимаб.

Критерии включения для лимфодеплеции и инфузии Т-клеток:

• До лимфодеплеции (ЛД):

  1. У пациентов не должно быть признаков клинически значимой инфекции;
  2. отсутствие острой неврологической токсичности >1 степени (за исключением периферической сенсорной невропатии) до проведения кондиционирующей химиотерапии;
  3. Нет клинически значимой сердечной дисфункции;
  4. креатинин сыворотки < 2x ULN;
  5. Нет признаков острой РТПХ ≥2 степени;
  6. Легочные: насыщение кислородом > 90% на комнатном воздухе;
  7. Адекватность продуктов афереза ​​Т-клеток для производства продукта CAR-T.

• Перед инфузией CAR-T-клеток:

  1. Пациентам должно быть не менее 4 недель после последней цитотоксической химиотерапии (за исключением обязательной в исследовании лимфодеплетирующей химиотерапии) до инфузии. Таргетная терапия короткого действия (например, ингибиторы тирозинкиназы) должна быть прекращена более чем за 72 часа до инфузии.
  2. Не менее 4 недель после введения антитимоцитарного глобулина (АТГ), алемтузумаба или других иммуносупрессивных антител к Т-клеткам, инфузии донорских лимфоцитов или инфузии Т-клеток;
  3. Стероиды, если они назначаются в качестве терапии РТПХ, должны быть прекращены более чем за 72 часа до инфузии. Однако разрешены следующие физиологические заместительные дозы стероидов: < 6-12 мг/м2/день гидрокортизона или эквивалента.
  4. Негематологическая токсичность ≥2 степени (CTCAE версии 5), связанная с лимфодеплетирующей химиотерапией, до тех пор, пока токсичность не уменьшится до степени ≤1 и у субъекта не будет лихорадки;
  5. Отсутствие неврологической, легочной, сердечной, желудочно-кишечной, почечной или печеночной (за исключением альбумина) токсичности >2 степени;
  6. Адекватность CAR-T-клеток для инфузии.

Критерии исключения для лимфодеплеции и инфузии Т-клеток:

Субъект, отвечающий любому из следующих критериев, не должен подвергаться LD или инфузии CAR-T-клеток.

• Новое начало сердечной аритмии, не контролируемой лекарствами;
• Гипотензия требует применения вазопрессоров;
• Активные инфекции в течение 1 недели до инфузии CAR-T, требующие перорального или внутривенного противоинфекционного лечения; субъекты с продолжающимся профилактическим использованием антибиотиков, противогрибковых или противовирусных препаратов имеют право на участие, если нет признаков активной инфекции.
• Наличие ЦНС или неврологических аномалий;
• Получили ТГСК после скрининга или планировали получить ТГСК в течение периода исследования;
• Любые условия, не подходящие для инфузии CAR-T-клеток по мнению ИП или назначенного лица.