晚期淋巴恶性肿瘤患者的 RPM CD19-mbIL15-CAR-T 细胞

录取标准：

如果满足以下所有标准，受试者可以参与研究：

• 当前标准治疗（包括同种异体或自体 HSCT）后难治或复发且不适合其他治疗选择（例如第二次 HSCT）的 CD19+ 恶性肿瘤患者。 CD19+ 恶性肿瘤包括：

  1. 复发/难治性 B 细胞急性淋巴细胞白血病 (ALL)：

     1. 难治性 ALL 定义为诱导结束时未能达到 CR。
     2. 复发性 ALL 定义为 CR 后血液或骨髓 (≥ 5%) 或任何髓外部位再次出现母细胞。

  2. 复发/难治性 B 细胞起源的非霍奇金淋巴瘤 (NHL)，包括 1) 新发弥漫性大 B 细胞淋巴瘤或原发性纵隔大 B 细胞淋巴瘤，2) 从惰性淋巴瘤转化而来的大 B 细胞淋巴瘤，3) 滤泡性淋巴瘤所有级别的淋巴瘤，4) 套细胞淋巴瘤，和 5) CD20(+) 高级 B 细胞淋巴瘤。 淋巴瘤的难治性疾病定义为：

     1. 持续 < 6 个月的进行性疾病或稳定疾病，作为对最近化疗方案的最佳反应；先前自体 HSCT 后疾病进展或复发 < 12 个月。
     2. 既往治疗必须包括含抗 CD20 单克隆抗体的方案和含蒽环类药物的化疗方案
     3. 对于转化性滤泡性淋巴瘤 (TFL) 患者，既往进行过滤泡性淋巴瘤化疗和转化为 DLBCL 后的难治性疾病。
     4. 根据卢加诺分类（2014），至少有一个可测量的病灶，证明淋巴结病灶最长直径≥1.5 cm 或结外病灶最长直径≥1.0 cm。
• 患者必须至少接受过 2 线治疗。 HSCT（同种异体或自体）可被视为先前的一线治疗之一，并且受试者必须距离先前的 HSCT 至少 3 个月。
• 卡诺夫斯基表现量表 ≥ 60
• 患者能够提供参与研究的书面知情同意书
• 提供知情同意时年龄≥20岁且≤75岁
• 患者应距离最后一次细胞毒性化疗至少 3 周后方可进行单采术。 必须在单采前 72 小时以上停止短效靶向治疗（例如酪氨酸激酶抑制剂）。
• 除全身抑制/刺激性免疫检查点治疗外，在白细胞去除术和 CAR-T 细胞输注前至少 4 周停止使用包括抗 CD20 治疗在内的单克隆抗体。 免疫检查点治疗在白细胞去除术前已停止至少 3 个半衰期（例如 ipilimumab、nivolumab、pembrolizumab、atezolizumab、OX40 激动剂、4-1BB 激动剂等）。
• 绝对淋巴细胞计数 (ALC) ≥ 1.0x109/L 和 CD3+ T 细胞绝对数量 (ATC) ≥ 0.3x109/L，淋巴瘤绝对中性粒细胞计数 (ANC) ≥ 1.0 x109/L 和 ALL，ANC ≥ 0.5 x109/L，单采前7天内血小板≥50.0×109/L，血红蛋白≥80.0g/L。

• 充分的器官功能通过以下表现出来：

  1. 肾脏：血清肌酐 <2 x 正常上限 (ULN)
  2. 肝脏：ALT/AST ≤ 2.5 x ULN 或 ≤ 5 x ULN（如果记录有肝转移），总胆红素 ≤ 1.5 mg/dL，但患有吉尔伯特综合征的受试者除外，其中总胆红素必须 ≤ 3.0 mg/dL。
  3. 心脏：无临床显着心电图发现，血流动力学稳定，超声心动图证实 LVEF ≥ 45%
  4. 肺部：基线氧饱和度 > 90%（室内空气）
• 10. 单采前 3 周未接受抗胸腺细胞球蛋白 (ATG)、阿仑单抗或其他 T 细胞免疫抑制抗体、供体淋巴细胞输注或 T 细胞输注；
• 抗 HTLV-I / HTLV-II (DHTLV I/II) 血清学阴性

入学排除标准

符合以下任何标准的受试者没有资格进入研究：

• 既往接受过抗 CD19 治疗；
• 有中枢神经系统恶性肿瘤和/或活动性中枢神经系统疾病病史；
• 除 CD19+ 恶性肿瘤外，既往或并发恶性肿瘤；
• 患有活动性神经、自身免疫或炎症性疾病；
• 患有有临床意义的心脏病，或药物治疗无法控制的心律失常；
• 有淋巴瘤的心脏受累；
• 有任何可能干扰研究者或指定人员认为的研究安全性和有效性评估的活动性感染、病症和疾病；
• 筛选后 6 周内接种活疫苗
• 在计划的 CAR-T 细胞输注后 2 周内接受过放射治疗；
• HIV 血清学呈阳性；
• 乙肝或丙肝感染阳性，定义为HBs Ag阳性或Anti-HCV Ab阳性；
• 使用 CIBMTR 急性 GVHD 分级系统，活动性移植物抗宿主病 (GVHD) ≥ 2 级或需要大于生理剂量的全身类固醇治疗；注意：GVHD 的总体分级基于 Przepiorka 等人发表的标准，Bone Marrow Transplant 1995； 15(6):825-8，请参阅 CIBMTR 表格说明手册中的 GVHD 分级和分期表（最后更新时间：2020/03/10），第 301-303 页（可在 https://www.cibmtr.org/manuals /菲姆， 于 2020 年 4 月 8 日访问）。
• 筛选前 30 天内使用研究性医药产品；
• 育龄女性（定义为未绝经 12 个月）或既往手术绝育史或哺乳期女性的 β HCG 阳性。
• 已知对小鼠产品或西妥昔单抗过敏的患者。

淋巴细胞清除和 T 细胞输注的纳入标准：

• 在淋巴细胞清除 (LD) 之前：

  1. 患者必须没有临床显着感染的证据；
  2. 预处理化疗前无 >1 级的急性神经毒性（周围感觉神经病变除外）；
  3. 没有临床上显着的心脏功能障碍；
  4. 血清肌酐 < 2x ULN；
  5. 没有≥2级急性GVHD的证据；
  6. 肺部：室内空气中氧饱和度 > 90%；
  7. 用于制造 CAR-T 产品的 T 细胞单采术产品的充分性。

• CAR-T细胞输注之前：

  1. 输注前，患者应距离最后一次细胞毒性化疗（不包括研究强制性淋巴细胞清除化疗）至少 4 周。 必须在输注前 > 72 小时停止短效靶向治疗（例如酪氨酸激酶抑制剂）。
  2. 从抗胸腺细胞球蛋白 (ATG)、阿仑单抗或其他 T 细胞免疫抑制抗体、供体淋巴细胞输注或 T 细胞输注至少 4 周；
  3. 类固醇，如果作为 GVHD 疗法给予，必须在输注前 >72 小时停止。 但是，允许使用以下生理替代剂量的类固醇：< 6-12 mg/m2/day 氢化可的松或等效剂量。
  4. 非血液学毒性≥2 级（CTCAE 第 5 版）与淋巴细胞清除化疗相关，直至毒性已降至 ≤1 级且受试者不发热；
  5. 无 >2 级神经、肺、心脏、胃肠道、肾脏或肝脏（不包括白蛋白）毒性；
  6. 用于输注的 CAR-T 细胞的充足性。

Lymphodepletion 和 T 细胞输注的排除标准：

符合以下任何一项标准的受试者不应进行 LD 或 CAR-T 细胞输注。

• 新发的心律失常不能用药物控制；
• 低血压需要使用升压药；
• CAR-T输注前1周内发生活动性感染，需要使用口服或静脉内抗感染治疗；只要没有活动性感染的证据，持续使用预防性抗生素、抗真菌药或抗病毒药的受试者就有资格参加。
• 存在中枢神经系统或神经系统异常；
• 筛选后接受HSCT或计划在研究期间接受HSCT；
• PI或指定人员判断不适合CAR-T细胞输注的任何条件。