Células RPM CD19-mbIL15-CAR-T en pacientes con neoplasias malignas linfoides avanzadas

Criterios de inclusión para la inscripción:

Un sujeto puede participar en el estudio si se cumplen todos los criterios siguientes:

• Pacientes con neoplasias malignas CD19+ que son refractarias o recidivantes después del tratamiento estándar actual (incluido el HSCT alogénico o autólogo) y que no son aptos para otras opciones de tratamiento, como el HSCT por segunda vez. Las neoplasias malignas CD19+ incluyen:

  1. Leucemia linfoblástica aguda (LLA) de células B en recaída/refractaria:

     1. La ALL refractaria se define como la imposibilidad de lograr RC al final de la inducción.
     2. La LLA recidivante se define como la reaparición de blastos en la sangre o la médula ósea (≥ 5 %) o en cualquier sitio extramedular después de una RC.

  2. Linfoma no Hodgkin (LNH) originado en células B en recaída/refractario que incluye 1) linfoma difuso de células B grandes de novo o linfoma de células B grandes mediastínico primario, 2) linfoma de células B grandes transformado a partir de linfomas indolentes, 3) linfoma folicular linfoma de todos los grados, 4) linfoma de células del manto y 5) linfomas de células B de alto grado CD20(+). La enfermedad refractaria al linfoma se define como:

     1. Enfermedad progresiva o enfermedad estable que dura < 6 meses, como mejor respuesta al régimen de quimioterapia más reciente; o progresión de la enfermedad o recurrencia < 12 meses después de un HSCT autólogo previo.
     2. La terapia previa debe haber incluido un régimen que contenga anticuerpos monoclonales anti-CD20 y un régimen de quimioterapia que contenga antraciclinas
     3. Para pacientes con linfoma folicular transformado (TFL), quimioterapia previa para el linfoma folicular y enfermedad refractaria posterior después de la transformación a DLBCL.
     4. Al menos una lesión medible, demostrando que la lesión ganglionar es ≥ 1,5 cm en el diámetro mayor o la lesión extraganglionar es ≥ 1,0 cm en el diámetro mayor, según la Clasificación de Lugano (2014).
• Los pacientes deben haber recibido al menos 2 líneas previas de terapia. El HSCT (alogénico o autólogo) se puede contabilizar como una de las terapias de línea anteriores, y los sujetos deben haber estado al menos 3 meses desde el HSCT anterior.
• Escala de rendimiento de Karnofsky ≥ 60
• Paciente capaz de dar su consentimiento informado por escrito para participar en el estudio
• Edad ≥ 20 años y ≤ 75 años en el momento de dar el consentimiento informado
• Los pacientes deberán estar al menos 3 semanas desde la última quimioterapia citotóxica antes de la aféresis. Las terapias dirigidas de acción corta (p. ej., inhibidores de la tirosina cinasa) deben suspenderse > 72 horas antes de la aféresis.
• El uso de anticuerpos monoclonales, incluida la terapia anti-CD20, se suspendió al menos 4 semanas antes de la leucoaféresis y la infusión de células CAR-T, excepto para la terapia de punto de control inmunitario inhibidor/estimulador sistémico. La terapia de punto de control inmunitario se ha interrumpido al menos 3 semividas antes de la leucoaféresis (p. ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, agonistas OX40, agonistas 4-1BB, etc.).
• Recuento absoluto de linfocitos (ALC) ≥ 1,0x109/L y número absoluto de células T CD3+ (ATC) ≥ 0,3x109/L, recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,0 x109/L para linfoma y ANC ≥ 0,5 x109/L para ALL, plaquetas ≥ 50,0 x109/L, hemoglobina ≥ 80,0 g/L dentro de los 7 días previos a la aféresis.

• Función adecuada del órgano demostrada por lo siguiente:

  1. Renal: creatinina sérica <2 x límite superior de lo normal (ULN)
  2. Hepático: ALT/AST ≤ 2,5 x ULN o ≤ 5 x ULN si hay metástasis hepáticas documentadas, bilirrubina total ≤ 1,5 mg/dL, excepto en sujetos con síndrome de Gilbert en los que la bilirrubina total debe ser ≤ 3,0 mg/dL.
  3. Cardíaco: sin hallazgos ECG clínicamente significativos, hemodinámicamente estable y FEVI ≥ 45% confirmado por ecocardiograma
  4. Pulmonar: saturación de oxígeno basal > 90% en aire ambiente
• 10 No recibir globulina antitimocito (ATG), alemtuzumab u otros anticuerpos inmunosupresores de células T, infusión de linfocitos de donante o infusión de células T durante las últimas 3 semanas antes de la aféresis;
• Serología negativa para Anti-HTLV-I / HTLV-II (DHTLV I/II)

Criterios de exclusión para la inscripción

Un sujeto que cumplió cualquiera de los siguientes criterios no es elegible para participar en el estudio:

• Recibió tratamiento previo con terapia anti-CD19;
• Tiene antecedentes de malignidad del SNC y/o enfermedades activas del SNC;
• Tiene neoplasias malignas previas o concurrentes distintas de las neoplasias malignas CD19+;
• Tiene trastornos neurológicos, autoinmunes o inflamatorios activos;
• Tiene enfermedades cardíacas clínicamente significativas o arritmia cardíaca no controlada con tratamiento médico;
• Tiene compromiso cardíaco con linfoma;
• Tiene infecciones activas, condiciones y enfermedades que pueden interferir con la evaluación de seguridad y eficacia del estudio considerada por el investigador o la persona designada;
• Recibió la vacuna viva dentro de las 6 semanas posteriores a la evaluación
• Recibió radioterapia dentro de las 2 semanas posteriores a la infusión planificada de células CAR-T;
• Es con serología positiva para VIH;
• Es con infección por hepatitis B o hepatitis C positiva, definida como HBs Ag positivo o Anti-HCV Ab positivo;
• Enfermedad activa de injerto contra huésped (GVHD) ≥ grado 2 según el sistema de clasificación de GVHD aguda de CIBMTR o que requiere una terapia de esteroides sistémicos mayor que la dosis fisiológica; Nota: La clasificación general de la GVHD se basa en los criterios publicados por Przepiorka et al., Bone Marrow Transplant 1995; 15(6):825-8, consulte la tabla de clasificación y estadificación de GVHD en el Manual de instrucciones de formularios de CIBMTR (Última actualización: 2020/03/10), página 301-303 (Disponible en https://www.cibmtr.org/manuals / fim, consultado el 8 de abril de 2020).
• Uso del medicamento en investigación dentro de los 30 días anteriores a la selección;
• Beta HCG positivo en mujeres en edad fértil (definida como no posmenopáusica durante 12 meses) o antecedentes de esterilización quirúrgica previa o mujeres lactantes.
• Pacientes con alergia conocida a productos de ratón o cetuximab.

Criterios de inclusión para el agotamiento de los linfocitos y la infusión de células T:

• Antes de Linfoagotamiento (LD):

  1. Los pacientes no deben tener evidencia de infección clínicamente significativa;
  2. Sin toxicidad neurológica aguda > grado 1 (con la excepción de la neuropatía sensorial periférica) antes de la quimioterapia de acondicionamiento;
  3. Sin disfunción cardíaca clínicamente significativa;
  4. Creatinina sérica < 2x LSN;
  5. Sin evidencia de EICH aguda de grado ≥2;
  6. Pulmonar: saturación de oxígeno > 90% en aire ambiente;
  7. Adecuación de los productos de aféresis de células T para fabricar el producto CAR-T.

• Antes de la infusión de células CAR-T:

  1. Los pacientes deben estar al menos 4 semanas desde la última quimioterapia citotóxica (excluyendo la quimioterapia de eliminación de linfocitos exigida por el estudio) antes de la infusión. Las terapias dirigidas de acción corta (p. ej., inhibidores de la tirosina cinasa) deben suspenderse > 72 horas antes de la infusión.
  2. Al menos 4 semanas de globulina antitimocito (ATG), alemtuzumab u otros anticuerpos inmunosupresores de células T, infusión de linfocitos de donante o infusión de células T;
  3. Los esteroides, si se administran como terapia para la GVHD, deben suspenderse > 72 horas antes de la infusión. Sin embargo, se permiten las siguientes dosis fisiológicas de reemplazo de esteroides: < 6-12 mg/m2/día de hidrocortisona o equivalente.
  4. Grado de toxicidad no hematológica ≥2 (CTCAE versión 5) relacionado con la quimioterapia de eliminación de linfocitos hasta que la toxicidad se haya resuelto a grado ≤1 y el sujeto esté afebril;
  5. Sin toxicidad neurológica, pulmonar, cardíaca, gastrointestinal, renal o hepática de grado >2 (excluyendo la albúmina);
  6. Adecuación de las células CAR-T para la infusión.

Criterios de exclusión para el agotamiento de los linfocitos y la infusión de células T:

Un sujeto que cumpla cualquiera de los siguientes criterios no debe someterse a LD o infusión de células CAR-T.

• Nuevo inicio de arritmia cardíaca no controlada con medicamentos;
• La hipotensión justifica el uso de vasopresores;
• Infecciones activas dentro de la semana anterior a la infusión de CAR-T que requieren el uso de tratamientos antiinfecciosos orales o intravenosos; los sujetos con uso continuo de antibióticos profilácticos, antifúngicos o antivirales son elegibles siempre que no haya evidencia de infección activa.
• Presencia de anomalías neurológicas o del SNC;
• Recibió HSCT después de la selección o planeó recibir HSCT durante el período de estudio;
• Cualquier condición que no sea adecuada para la infusión de células CAR-T a juicio del IP o de la persona designada.