Cellule RPM CD19-mbIL15-CAR-T in pazienti con neoplasie linfoidi avanzate

Criteri di inclusione per l'iscrizione:

Un soggetto può partecipare allo studio se sono soddisfatti tutti i seguenti criteri:

• Pazienti con tumori maligni CD19+ refrattari o recidivi dopo l'attuale trattamento standard (incluso HSCT allogenico o autologo) e non idonei per altre opzioni di trattamento, come il secondo HSCT. Le neoplasie CD19+ includono:

  1. Leucemia linfoblastica acuta a cellule B recidivante/refrattaria (ALL):

     1. La ALL refrattaria è definita come il mancato raggiungimento della CR alla fine dell'induzione.
     2. LLA recidivante è definita come la ricomparsa di blasti nel sangue o nel midollo osseo (≥ 5%) o in qualsiasi sito extramidollare dopo una CR.

  2. Linfoma non-Hodgkin (NHL) originato da cellule B recidivante/refrattario incluso 1) linfoma diffuso a grandi cellule B de-novo o linfoma primario a grandi cellule B del mediastino, 2) linfoma a grandi cellule B trasformato da linfomi indolenti, 3) linfoma follicolare linfoma di tutti i gradi, 4) linfoma a cellule del mantello e 5) linfomi a cellule B di alto grado CD20(+). La malattia refrattaria per il linfoma è definita come:

     1. Malattia progressiva o malattia stabile di durata <6 mesi, come migliore risposta al regime chemioterapico più recente; o progressione o recidiva della malattia < 12 mesi dopo un precedente trapianto autologo.
     2. La terapia precedente deve aver incluso un regime contenente anticorpi monoclonali anti-CD20 e un regime chemioterapico contenente antracicline
     3. Per i pazienti con linfoma follicolare trasformato (TFL), precedente chemioterapia per linfoma follicolare e successiva malattia refrattaria dopo la trasformazione in DLBCL.
     4. Almeno una lesione misurabile, che dimostri che la lesione linfonodale è ≥ 1,5 cm nel diametro più lungo o la lesione extranodale è ≥ 1,0 cm nel diametro più lungo, secondo la classificazione di Lugano (2014).
• I pazienti devono aver ricevuto almeno 2 precedenti linee di terapia. L'HSCT (allogenico o autologo) può essere considerato come una delle terapie della linea precedente e i soggetti devono essere passati almeno 3 mesi dal precedente HSCT.
• Scala delle prestazioni Karnofsky ≥ 60
• - Paziente in grado di fornire il consenso informato scritto per la partecipazione allo studio
• Età ≥ 20 anni e ≤ 75 anni al momento della fornitura del consenso informato
• I pazienti devono essere trascorsi almeno 3 settimane dall'ultima chemioterapia citotossica prima dell'aferesi. Le terapie mirate a breve durata d'azione (p. es., inibitori della tirosin-chinasi) devono essere interrotte > 72 h prima dell'aferesi.
• L'uso di anticorpi monoclonali, inclusa la terapia anti-CD20, è stato interrotto almeno 4 settimane prima della leucaferesi e dell'infusione di cellule CAR-T, ad eccezione della terapia del checkpoint immunitario inibitorio/stimolante sistemico. La terapia del punto di controllo immunitario è stata interrotta almeno 3 emivite prima della leucaferesi (ad es. ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, agonisti OX40, agonisti 4-1BB, ecc.).
• Conta assoluta dei linfociti (ALC) ≥ 1,0 x 109/L e numero assoluto di cellule T CD3+ (ATC) ≥ 0,3 x 109/L, conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,0 x 109/L per linfoma e ANC ≥ 0,5 x 109/L per ALL, piastrine ≥ 50,0 x109/L, emoglobina ≥ 80,0 g/L entro 7 giorni prima dell'aferesi.

• Adeguata funzione degli organi dimostrata da quanto segue:

  1. Renale: creatinina sierica <2 x limite superiore della norma (ULN)
  2. Epatico: ALT/AST ≤ 2,5 x ULN o ≤ 5 x ULN se metastasi epatiche documentate, bilirubina totale ≤ 1,5 mg/dL, eccetto nei soggetti con sindrome di Gilbert in cui la bilirubina totale deve essere ≤ 3,0 mg/dL.
  3. Cardiaco: nessun risultato ECG clinicamente significativo, emodinamicamente stabile e LVEF ≥ 45% confermato dall'ecocardiogramma
  4. Polmonare: saturazione di ossigeno al basale > 90% in aria ambiente
• 10. Non ricevere globulina anti-timocita (ATG), alemtuzumab o altri anticorpi immunosoppressori delle cellule T, infusione di linfociti donatori o infusione di cellule T nelle ultime 3 settimane prima dell'aferesi;
• Sierologia negativa per Anti-HTLV-I / HTLV-II (DHTLV I/II)

Criteri di esclusione per l'iscrizione

Un soggetto che soddisfa uno dei seguenti criteri non è idoneo a partecipare allo studio:

• Ricevuto precedente trattamento con terapia anti-CD19;
• Ha una storia di malignità del SNC e/o malattie attive del SNC;
• Ha tumori maligni precedenti o concomitanti diversi dai tumori maligni CD19 +;
• Ha disturbi neurologici, autoimmuni o infiammatori attivi;
• Ha malattie cardiache clinicamente significative o aritmie cardiache non controllate con trattamento medico;
• Ha coinvolgimento cardiaco con linfoma;
• Ha infezioni, condizioni e malattie attive che potrebbero interferire con la valutazione della sicurezza e dell'efficacia dello studio ritenuto dallo sperimentatore o dal designato;
• Ricevuto vaccino vivo entro 6 settimane dallo screening
• Radioterapia ricevuta entro 2 settimane dall'infusione di cellule CAR-T pianificata;
• È con sierologia positiva per l'HIV;
• È con infezione da epatite B o epatite C positiva, definita come HBs Ag positivo o Anti-HCV Ab positivo;
• Malattia attiva del trapianto contro l'ospite (GVHD) ≥ grado 2 utilizzando il sistema di classificazione della GVHD acuta CIBMTR o che richiede una terapia steroidea sistemica superiore al dosaggio fisiologico; Nota: la classificazione complessiva della GVHD si basa sui criteri pubblicati da Przepiorka et al., Bone Marrow Transplant 1995; 15(6):825-8, vedere la tabella GVHD Grading and Staging nel CIBMTR Forms Instruction Manual (Ultimo aggiornamento: 2020/03/10), pagina 301-303 (Disponibile su https://www.cibmtr.org/manuals /fim, consultato l'8 aprile 2020).
• Uso di medicinali sperimentali entro 30 giorni prima dello screening;
• Beta HCG positivo in donne in età fertile (definite come non post-menopausa da 12 mesi) o anamnesi di precedente sterilizzazione chirurgica o donne in allattamento.
• Pazienti con allergia nota ai prodotti murini o al cetuximab.

Criteri di inclusione per linfodeplezione e infusione di cellule T:

• Prima della linfodeplezione (LD):

  1. I pazienti non devono avere evidenza di infezione clinicamente significativa;
  2. Nessuna tossicità neurologica acuta > grado 1 (ad eccezione della neuropatia sensoriale periferica) prima della chemioterapia di condizionamento;
  3. Nessuna disfunzione cardiaca clinicamente significativa;
  4. Creatinina sierica < 2x ULN;
  5. Nessuna evidenza di GVHD acuta di grado ≥2;
  6. Polmonare: saturazione di ossigeno > 90% in aria ambiente;
  7. Adeguatezza dei prodotti di aferesi delle cellule T per fabbricare il prodotto CAR-T.

• Prima dell'infusione di cellule CAR-T:

  1. I pazienti devono essere trascorsi almeno 4 settimane dall'ultima chemioterapia citotossica (esclusa la chemioterapia linfodepletiva richiesta dallo studio) prima dell'infusione. Le terapie mirate a breve durata d'azione (ad es. inibitori della tirosina chinasi) devono essere interrotte > 72 ore prima dell'infusione.
  2. Almeno 4 settimane dalla globulina anti-timocita (ATG), alemtuzumab o altri anticorpi immunosoppressori delle cellule T, infusione di linfociti donatori o infusione di cellule T;
  3. Gli steroidi, se somministrati come terapia per la GVHD, devono essere interrotti >72 ore prima dell'infusione. Tuttavia, sono consentite le seguenti dosi fisiologiche sostitutive di steroidi: < 6-12 mg/m2/giorno di idrocortisone o equivalente.
  4. Grado di tossicità non ematologica ≥2 (CTCAE versione 5) correlato alla chemioterapia linfodepletiva fino a quando la tossicità non si è risolta al grado ≤1 e il soggetto è afebbrile;
  5. Nessuna tossicità neurologica, polmonare, cardiaca, gastrointestinale, renale o epatica (esclusa l'albumina) di grado >2;
  6. Adeguatezza delle cellule CAR-T per l'infusione.

Criteri di esclusione per linfodeplezione e infusione di cellule T:

Un soggetto che soddisfa uno dei seguenti criteri non dovrebbe essere sottoposto a LD o infusione di cellule CAR-T.

• Nuova insorgenza di aritmia cardiaca non incontrollata con i farmaci;
• L'ipotensione richiede l'uso di vasopressori;
• Infezioni attive entro 1 settimana prima dell'infusione di CAR-T che richiedono l'uso di trattamenti antinfettivi orali o endovenosi; i soggetti con uso continuativo di antibiotici profilattici, antimicotici o antivirali sono ammissibili purché non vi siano prove di infezione attiva.
• Presenza di anomalie del sistema nervoso centrale o neurologiche;
• HSCT ricevuto dopo lo screening o pianificato di ricevere HSCT durante il periodo di studio;
• Qualsiasi condizione non idonea per l'infusione di cellule CAR-T a giudizio del PI o del designato.