RPM CD19-mbIL15-CAR-T buňky u pacienta s pokročilými lymfoidními malignitami

Kritéria zahrnutí pro registraci:

Subjekt se může zúčastnit studie, pokud jsou splněna všechna následující kritéria:

• Pacienti s CD19+ malignitami, které jsou refrakterní nebo relabující po současné standardní léčbě (včetně alogenní nebo autologní HSCT) a nejsou vhodné pro jiné možnosti léčby, jako je druhá HSCT. CD19+ malignity zahrnují:

  1. Recidivující/refrakterní akutní lymfoblastická leukémie B-buněk (ALL):

     1. Refrakterní ALL je definována jako neschopnost dosáhnout CR na konci indukce.
     2. Relaps ALL je definován jako opětovné objevení se blastů v krvi nebo kostní dřeni (≥ 5 %) nebo v jakémkoli extramedulárním místě po CR.

  2. Relapsovaný/refrakterní non-Hodgkinův lymfom z B-buněk (NHL) včetně 1) de-novo difuzního velkobuněčného B-lymfomu nebo primárního mediastinálního velkobuněčného B-lymfomu, 2) velkobuněčného B-lymfomu transformovaného z indolentních lymfomů, 3) folikulárního lymfom všech stupňů, 4) lymfom z plášťových buněk a 5) CD20(+) vysoce kvalitní B-buněčné lymfomy. Refrakterní onemocnění pro lymfom je definováno jako:

     1. Progresivní onemocnění nebo stabilní onemocnění trvající < 6 měsíců jako nejlepší odpověď na poslední režim chemoterapie; nebo progrese nebo recidiva onemocnění < 12 měsíců po předchozí autologní HSCT.
     2. Předchozí léčba musí zahrnovat režim obsahující monoklonální protilátky proti CD20 a režim chemoterapie obsahující antracykliny
     3. U pacientů s transformovaným folikulárním lymfomem (TFL), předchozí chemoterapie folikulárního lymfomu a následné refrakterní onemocnění po transformaci na DLBCL.
     4. Alespoň jedna měřitelná léze prokazující, že nodální léze je ≥ 1,5 cm v nejdelším průměru nebo extranodální léze je ≥ 1,0 cm v nejdelším průměru, podle Luganovy klasifikace (2014).
• Pacienti musí podstoupit alespoň 2 předchozí linie terapie. HSCT (alogenní nebo autologní) lze považovat za jednu z předchozích liniových terapií a subjekty musí být alespoň 3 měsíce od předchozí HSCT.
• Karnofsky Performance Scale ≥ 60
• Pacient schopen poskytnout písemný informovaný souhlas s účastí ve studii
• Věk ≥ 20 let a ≤ 75 let v době poskytnutí informovaného souhlasu
• Pacienti musí být alespoň 3 týdny od poslední cytotoxické chemoterapie před aferézou. Krátkodobě působící cílené terapie (např. inhibitory tyrozinkinázy) musí být ukončeny > 72 hodin před aferézou.
• Použití monoklonálních protilátek včetně anti-CD20 terapie bylo přerušeno nejméně 4 týdny před leukaferézou a infuzí CAR-T buněk s výjimkou systémové inhibiční/stimulační imunitní kontrolní terapie. Léčba kontrolními body imunity byla přerušena nejméně 3 poločasy před leukaferézou (např. ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, agonisté OX40, agonisté 4-1BB atd.).
• Absolutní počet lymfocytů (ALC) ≥ 1,0 x 109/l a absolutní počet CD3+ T buněk (ATC) ≥ 0,3 x 109/l, absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,0 x 109/l pro lymfom a ANC ≥ 0,5 x 109/l krevní destičky ≥ 50,0 x 109/l, hemoglobin ≥ 80,0 g/l během 7 dnů před aferézou.

• Přiměřená funkce orgánů je prokázána následujícím:

  1. Renální: sérový kreatinin < 2 x horní hranice normálu (ULN)
  2. Jaterní: ALT/AST ≤ 2,5 x ULN nebo ≤ 5 x ULN, pokud jsou zdokumentované jaterní metastázy, celkový bilirubin ≤ 1,5 mg/dl, s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem, u kterých musí být celkový bilirubin ≤ 3,0 mg/dl.
  3. Srdeční: bez klinicky významných EKG nálezů, hemodynamicky stabilní a EFLK ≥ 45 % potvrzeno echokardiogramem
  4. Plicní: základní saturace kyslíkem > 90 % na vzduchu v místnosti
• 10. Nedostatek anti-thymocytárního globulinu (ATG), alemtuzumabu nebo jiných imunosupresivních protilátek T-buněk, infuze dárcovských lymfocytů nebo infuze T-buněk za poslední 3 týdny před aferézou;
• Negativní sérologie pro Anti-HTLV-I / HTLV-II (DHTLV I/II)

Kritéria vyloučení pro registraci

Subjekt, který splnil kterékoli z následujících kritérií, není způsobilý vstoupit do studie:

• podstoupil předchozí léčbu anti-CD19 terapií;
• má v anamnéze malignitu CNS a/nebo aktivní onemocnění CNS;
• Má předchozí nebo souběžné malignity jiné než CD19+ malignity;
• Má aktivní neurologické, autoimunitní nebo zánětlivé poruchy;
• Má klinicky významná srdeční onemocnění nebo srdeční arytmii nekontrolovanou lékařskou léčbou;
• Má srdeční postižení s lymfomem;
• Má jakékoli aktivní infekce, stavy a nemoci, které mohou narušovat hodnocení bezpečnosti a účinnosti studie, které považuje zkoušející nebo zmocněnec;
• Obdrželi živou vakcínu do 6 týdnů od screeningu
• Přijatá radiační terapie do 2 týdnů od plánované infuze CAR-T buněk;
• má pozitivní sérologii na HIV;
• Je s pozitivní infekcí hepatitidou B nebo hepatitidou C, definovanou jako pozitivní HBs Ag nebo pozitivní Anti-HCV Ab;
• Aktivní reakce štěpu proti hostiteli (GVHD) ≥ 2. stupeň s použitím systému CIBMTR Acute GVHD Grading System nebo vyžadující systémovou léčbu steroidy vyšší než fyziologické dávkování; Poznámka: Celkové hodnocení GVHD je založeno na kritériích publikovaných Przepiorkou et al., Bone Marrow Transplant 1995; 15(6):825-8, viz tabulka GVHD Grading and Staging v CIBMTR Forms Instruction Manual (Poslední aktualizace: 2020/03/10), strana 301-303 (k dispozici na https://www.cibmtr.org/manuals /fim, přístupný dne 8. dubna 2020).
• Použití hodnoceného léčivého přípravku do 30 dnů před screeningem;
• Pozitivní beta HCG u ženy ve fertilním věku (definované jako žena, která není po menopauze po dobu 12 měsíců) nebo anamnéza předchozí chirurgické sterilizace nebo kojících žen.
• Pacienti se známou alergií na myší produkty nebo cetuximab.

Kritéria zahrnutí pro lymfodepleci a infuzi T-buněk:

• Před lymfodeplecí (LD):

  1. Pacienti nesmí mít žádné známky klinicky významné infekce;
  2. Žádná akutní neurologická toxicita > 1. stupně (s výjimkou periferní senzorické neuropatie) před přípravnou chemoterapií;
  3. Žádná klinicky významná srdeční dysfunkce;
  4. Sérový kreatinin < 2x ULN;
  5. Žádné známky akutní GVHD stupně ≥2;
  6. Plicní: saturace kyslíkem > 90 % na vzduchu v místnosti;
  7. Vhodnost produktů aferézy T buněk pro výrobu produktu CAR-T.

• Před infuzí buněk CAR-T:

  1. Pacienti musí být alespoň 4 týdny od poslední cytotoxické chemoterapie (kromě studie nařízené lymfodepleční chemoterapie) před infuzí. Krátkodobě působící cílené terapie (např. inhibitory tyrozinkinázy) musí být ukončeny > 72 hodin před infuzí.
  2. Nejméně 4 týdny od anti-thymocytárního globulinu (ATG), alemtuzumabu nebo jiných imunosupresivních protilátek T-buněk, infuze dárcovských lymfocytů nebo infuze T-buněk;
  3. Steroidy, pokud jsou podávány jako terapie GVHD, musí být ukončeny > 72 hodin před infuzí. Jsou však povoleny následující fyziologické substituční dávky steroidů: < 6-12 mg/m2/den hydrokortison nebo ekvivalent.
  4. Nehematologická toxicita stupně ≥2 (CTCAE verze 5) související s lymfodepleční chemoterapií, dokud toxicita nevymizela na stupeň ≤1 a subjekt je afebrilní;
  5. Bez neurologické, plicní, kardiální, gastrointestinální, renální nebo jaterní toxicity >2 (kromě albuminu);
  6. Adekvátnost buněk CAR-T pro infuzi.

Kritéria vyloučení pro lymfodepleci a infuzi T-buněk:

Subjekt, který splňuje kterékoli z následujících kritérií, by neměl podstoupit LD nebo infuzi CAR-T buněk.

• Nový nástup srdeční arytmie nekontrolovaný léky;
• Hypotenze vyžaduje použití vazopresoru;
• Aktivní infekce během 1 týdne před infuzí CAR-T, které vyžadují použití perorální nebo intravenózní antiinfekční léčby; subjekty s pokračujícím užíváním profylaktických antibiotik, antimykotik nebo antivirotik jsou způsobilé, pokud neexistuje žádný důkaz aktivní infekce.
• Přítomnost CNS nebo neurologických abnormalit;
• Obdrželi HSCT po screeningu nebo plánovali podstoupit HSCT během období studie;
• Jakékoli podmínky nevhodné pro infuzi CAR-T buněk podle PI nebo zmocněnce.