進行性リンパ系悪性腫瘍患者の RPM CD19-mbIL15-CAR-T 細胞

登録の対象基準:

以下の基準をすべて満たす場合、被験者は研究に参加できます。

• 現在の標準治療（同種または自家HSCTを含む）に対して難治性または再発し、2回目のHSCTなどの他の治療選択肢には適さないCD19+悪性腫瘍を有する患者。 CD19+ 悪性腫瘍には以下が含まれます。

  1. 再発/難治性 B 細胞性急性リンパ芽球性白血病 (ALL):

     1. 難治性 ALL は、導入終了時に CR を達成できないこととして定義されます。
     2. 再発性 ALL は、CR 後の血液または骨髄 (5% 以上) または髄外部位における芽球の再発として定義されます。

  2. 再発/難治性B細胞由来の非ホジキンリンパ腫（NHL）には、1）新規びまん性大細胞型B細胞リンパ腫または原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫、2）低進行性リンパ腫から形質転換した大細胞型B細胞リンパ腫、3）濾胞性リンパ腫が含まれます。すべての悪性度のリンパ腫、4) マントル細胞リンパ腫、および 5) CD20(+) 高悪性度 B 細胞リンパ腫。 リンパ腫に対する難治性疾患は次のように定義されます。

     1. 最新の化学療法レジメンに対する最良の反応として、進行性疾患または持続期間が 6 か月未満の安定した疾患。または、前回の自家HSCT後12か月以内に疾患が進行または再発した。
     2. 以前の治療には、抗CD20モノクローナル抗体を含むレジメンおよびアントラサイクリンを含む化学療法レジメンが含まれている必要があります
     3. 形質転換濾胞性リンパ腫（TFL）患者、濾胞性リンパ腫に対する事前の化学療法、およびDLBCLへの形質転換後の難治性疾患の患者。
     4. ルガーノ分類 (2014) に従って、結節性病変の最長直径が 1.5 cm 以上、または節外病変の最長直径が 1.0 cm 以上であることを示す、少なくとも 1 つの測定可能な病変。
• 患者は少なくとも 2 種類の治療を受けていなければなりません。 HSCT (同種異系または自家) は、以前の治療法の 1 つとして考慮され、被験者は以前の HSCT から少なくとも 3 か月が経過していなければなりません。
• カルノフスキー パフォーマンス スケール ≥ 60
• 患者は研究に参加するために書面によるインフォームドコンセントを提供できる
• インフォームド・コンセント提供時の年齢が20歳以上75歳以下であること
• 患者は、最後の細胞傷害性化学療法からアフェレーシスまで少なくとも 3 週間経過していなければならない。 短時間作用型の標的療法（チロシンキナーゼ阻害剤など）は、アフェレーシスの72時間以上前に中止する必要があります。
• 抗CD20療法を含むモノクローナル抗体の使用は、全身抑制性/刺激性免疫チェックポイント療法を除き、白血球除去療法およびCAR-T細胞注入の少なくとも4週間前に中止されています。 免疫チェックポイント療法は、白血球除去療法の少なくとも 3 半減期前に中止されている（例: イピリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、OX40 アゴニスト、4-1BB アゴニストなど）。
• リンパ球絶対数 (ALC) ≥ 1.0x109/L および CD3+ T 細胞の絶対数 (ATC) ≥ 0.3x109/L、リンパ腫の場合は絶対好中球数 (ANC) ≥ 1.0 x109/L、ALL の場合は ANC ≥ 0.5 x109/L、アフェレーシス前 7 日以内に血小板 ≥ 50.0 x109/L、ヘモグロビン ≥ 80.0 g/L。

• 適切な臓器機能は以下によって証明されます。

  1. 腎臓: 血清クレアチニン <2 x 正常上限 (ULN)
  2. 肝臓：ALT/AST ≤ 2.5 x ULN または ≤ 5 x ULN（肝転移が証明されている場合）、総ビリルビン ≤ 1.5 mg/dL。ただし、総ビリルビンが 3.0 mg/dL ≤ でなければならないギルバート症候群の被験者を除く。
  3. 心臓: 臨床的に重要な ECG 所見はなく、血行力学的に安定しており、心エコー図で LVEF ≥ 45% が確認されています。
  4. 肺: ベースライン酸素飽和度が室内空気で > 90%
• 10. アフェレーシス前の過去 3 週間に、抗胸腺細胞グロブリン (ATG)、アレムツズマブ、またはその他の T 細胞免疫抑制抗体、ドナーリンパ球注入、または T 細胞注入を受けていない。
• 抗HTLV-I / HTLV-II（DHTLV I/II）の血清学陰性

登録の除外基準

以下の基準のいずれかを満たした被験者には研究に参加する資格がありません。

• 以前に抗CD19療法による治療を受けている。
• CNS悪性腫瘍および/または活動性CNS疾患の病歴がある。
• CD19+悪性腫瘍以外の悪性腫瘍を以前または同時に患っている。
• 活動性の神経疾患、自己免疫疾患、または炎症疾患がある。
• 臨床的に重大な心疾患がある、または医学的治療でコントロールできない不整脈がある。
• 心臓にリンパ腫が関与している。
• 研究者または被指名者が判断した研究の安全性と有効性の評価を妨げる可能性のある活動性の感染症、症状、疾患を患っている。
• スクリーニングから6週間以内に生ワクチンを受けている
• 計画されたCAR-T細胞注入から2週間以内に放射線療法を受けた。
• HIV の血清学的検査で陽性である。
• B型肝炎またはC型肝炎感染症が陽性であり、HBs抗原陽性または抗HCV抗体陽性として定義されます。
• 活動性移植片対宿主病（GVHD）がCIBMTR急性GVHDグレードシステムを使用してグレード2以上、または生理学的投与量を超える全身ステロイド療法を必要とする。注: GVHD の全体的な等級付けは、Przepiorka et al., Bone Marrow Transplant 1995 によって発表された基準に基づいています。 15(6):825-8、CIBMTR フォーム取扱説明書 (最終更新日: 2020/03/10)、301 ～ 303 ページの GVHD グレーディングおよびステージング表を参照してください (https://www.cibmtr.org/manuals で入手可能) /フィム、 2020 年 4 月 8 日にアクセス)。
• スクリーニング前30日以内の治験薬の使用。
• 妊娠の可能性のある女性（閉経後12か月ではないと定義される）、または以前の避妊手術歴または授乳中の女性におけるベータHCG陽性。
• マウス製品またはセツキシマブに対する既知のアレルギーのある患者。

リンパ枯渇および T 細胞注入の包含基準:

• リンパ枯渇 (LD) の前:

  1. 患者には臨床的に重大な感染症の証拠があってはなりません。
  2. 前処置化学療法の前に、グレード 1 を超える急性神経毒性がないこと（末梢感覚神経障害を除く）。
  3. 臨床的に重大な心機能障害はない。
  4. 血清クレアチニン < 2x ULN;
  5. グレード 2 以上の急性 GVHD の証拠はない。
  6. 肺: 室内空気の酸素飽和度 > 90%。
  7. CAR-T 製品を製造するための T 細胞アフェレーシス製品の適切性。

• CAR-T 細胞注入前:

  1. 患者は、最後の細胞傷害性化学療法（研究で義務付けられたリンパ球除去化学療法を除く）から注入前に少なくとも4週間経過していなければならない。 短時間作用型の標的療法（チロシンキナーゼ阻害剤など）は、注入の72時間以上前に中止する必要があります。
  2. 抗胸腺細胞グロブリン (ATG)、アレムツズマブ、またはその他の T 細胞免疫抑制抗体、ドナーリンパ球注入または T 細胞注入から少なくとも 4 週間。
  3. GVHD 治療としてステロイドを投与する場合、注入の 72 時間以上前にステロイドを中止する必要があります。 ただし、次の生理学的代替用量のステロイドは許可されます: < 6-12 mg/m2/日 ヒドロコルチゾンまたは同等品。
  4. 非血液毒性グレード ≥2 (CTCAE バージョン 5) は、毒性がグレード ≤ 1 に回復し、被験者が無熱になるまで、リンパ球除去化学療法に関連しています。
  5. グレード>2の神経系、肺系、心臓系、胃腸系、腎臓系、肝臓系(アルブミンを除く)毒性がない。
  6. CAR-T 細胞の注入の適切性。

リンパ枯渇および T 細胞注入の除外基準:

以下の基準のいずれかを満たす被験者は、LD または CAR-T 細胞の注入を受けるべきではありません。

• 薬でコントロールできない不整脈が新たに発症した。
• 低血圧の場合は昇圧剤の使用が必要です。
• 経口または静脈内抗感染症治療の使用を必要とする、CAR-T注入前1週間以内の活動性感染症。予防的な抗生物質、抗真菌薬、または抗ウイルス薬を継続的に使用している被験者は、活動性感染の証拠がない限り対象となります。
• CNSまたは神経学的異常の存在;
• スクリーニング後にHSCTを受けた、または研究期間中にHSCTを受ける予定である。
• PI または指定者の判断による CAR-T 細胞注入に適さない条件。