RPM CD19-mbIL15-CAR-T-celler hos pasienter med avanserte lymfoide maligniteter

Inkluderingskriterier for påmelding:

Et forsøksperson kan delta i studien hvis alle følgende kriterier er oppfylt:

• Pasienter med CD19+-maligniteter som er refraktære eller residiverende etter gjeldende standardbehandling (inkludert allogen eller autolog HSCT) og som ikke er egnet for andre behandlingsalternativer, for eksempel andregangs HSCT. CD19+ maligniteter inkluderer:

  1. Tilbakefallende/refraktær B-celle akutt lymfatisk leukemi (ALL):

     1. Refraktær ALL er definert som manglende oppnåelse av CR ved slutten av induksjon.
     2. Tilbakefallende ALL er definert som gjenopptreden av blaster i blodet eller benmargen (≥ 5%) eller på et hvilket som helst ekstramedullært sted etter en CR.

  2. Tilbakefallende/refraktær B-celle-opprinnelig ikke-Hodgkin-lymfom (NHL) inkludert 1) de-novo diffust storcellet B-celle lymfom eller primært mediastinalt storcellet B-celle lymfom, 2) storcellet lymfom transformert fra indolente lymfomer, 3) follikulært lymfom av alle grader, 4) mantelcellelymfom og 5) CD20(+) høygradige B-celle lymfomer. Refraktær sykdom for lymfom er definert som:

     1. Progressiv sykdom eller stabil sykdom som varer < 6 måneder, som beste respons på siste kjemoterapiregime; eller sykdomsprogresjon eller tilbakefall < 12 måneder etter tidligere autolog HSCT.
     2. Tidligere behandling må ha inkludert et anti-CD20 monoklonalt antistoff-holdig regime og et antracyklin-holdig kjemoterapi regime
     3. For pasienter med transformert follikulær lymfom (TFL), tidligere kjemoterapi for follikulær lymfom og påfølgende refraktær sykdom etter transformasjon til DLBCL.
     4. Minst én målbar lesjon, som viser at nodallesjonen er ≥ 1,5 cm i den lengste diameteren eller den ekstranodale lesjonen er ≥ 1,0 cm i den lengste diameteren, i henhold til Lugano Classification (2014).
• Pasienter må ha mottatt minst 2 tidligere behandlingslinjer. HSCT (allogen eller autolog) kan regnes som en av de tidligere linjebehandlingene, og forsøkspersonene må ha vært minst 3 måneder fra tidligere HSCT.
• Karnofsky ytelsesskala ≥ 60
• Pasienten kan gi skriftlig informert samtykke for å delta i studien
• Alder ≥ 20 år og ≤ 75 år på tidspunktet for informert samtykke
• Pasienter skal være minst 3 uker fra siste cytotoksiske kjemoterapi før aferese. Korttidsvirkende målrettede terapier (f.eks. tyrosinkinasehemmere) må stoppes > 72 timer før aferese.
• Bruk av monoklonale antistoffer inkludert anti-CD20-behandling har blitt avbrutt minst 4 uker før infusjon av leukaferese og CAR-T-celler, bortsett fra systemisk hemmende/stimulerende immunkontrollpunktbehandling. Behandling med immunkontrollpunkt har blitt avbrutt minst 3 halveringstider før leukaferese (f. ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, OX40-agonister, 4-1BB-agonister, etc.).
• Absolutt antall lymfocytter (ALC) ≥ 1,0x109/L og absolutt antall CD3+ T-celler (ATC) ≥ 0,3x109/L, absolutt antall nøytrofiler (ANC) ≥ 1,0 x109/L for lymfom og ANC ≥9/0,5 x1 ALL blodplater ≥ 50,0 x109/L, hemoglobin ≥ 80,0 g/L innen 7 dager før aferese.

• Tilstrekkelig organfunksjon demonstrert ved følgende:

  1. Nyre: serumkreatinin <2 x øvre normalgrense (ULN)
  2. Lever: ALAT/AST ≤ 2,5 x ULN eller ≤ 5 x ULN hvis dokumentert levermetastaser, total bilirubin ≤ 1,5 mg/dL, unntatt hos personer med Gilberts syndrom hvor total bilirubin må være ≤ 3,0 mg/dL.
  3. Hjerte: ingen klinisk signifikante EKG-funn, hemodynamisk stabil og LVEF ≥ 45 % bekreftet med ekkokardiogram
  4. Pulmonal: grunnlinje oksygenmetning > 90 % på romluft
• 10. Ikke mottatt anti-tymocyttglobulin (ATG), alemtuzumab eller andre T-celle immunsuppressive antistoffer, donor-lymfocyttinfusjon eller T-celle infusjon de siste 3 ukene før aferese;
• Negativ serologi for Anti-HTLV-I / HTLV-II (DHTLV I/II)

Ekskluderingskriterier for påmelding

Et emne som oppfylte noen av følgende kriterier er ikke kvalifisert til å delta i studiet:

• Fikk tidligere behandling med anti-CD19 terapi;
• Har en historie med CNS-malignitet og/eller aktive CNS-sykdommer;
• Har tidligere eller samtidige maligniteter andre enn CD19+ maligniteter;
• Har aktive nevrologiske, autoimmune eller inflammatoriske lidelser;
• Har klinisk signifikante hjertesykdommer, eller hjertearytmi som ikke kontrolleres med medisinsk behandling;
• Har hjerteinvolvering med lymfom;
• Har noen aktive infeksjoner, tilstander og sykdommer som kan forstyrre vurderingen av sikkerhet og effekt av studien som vurderes av etterforskeren eller den utpekte;
• Fikk levende vaksine innen 6 uker etter screeningen
• Mottok strålebehandling innen 2 uker etter den planlagte CAR-T-celleinfusjonen;
• Er med positiv serologi for HIV;
• Er med positiv hepatitt B- eller hepatitt C-infeksjon, definert som positiv HBs Ag eller positiv Anti-HCV Ab;
• Aktiv graft versus vertssykdom (GVHD) ≥ grad 2 ved bruk av CIBMTR Acute GVHD Grading System eller krever systemisk steroidbehandling høyere enn fysiologisk dosering; Merk: Overordnet gradering av GVHD er basert på kriteriene publisert av Przepiorka et al., Bone Marrow Transplant 1995; 15(6):825-8, se GVHD Grading and Staging-tabellen i CIBMTR Forms Instruction Manual (Sist oppdatert: 2020/03/10), side 301-303 (Tilgjengelig på https://www.cibmtr.org/manuals /fim, åpnet 08. april 2020).
• Bruk av undersøkelsesmiddel innen 30 dager før screeningen;
• Positiv beta-HCG hos kvinner i fertil alder (definert som ikke postmenopausale i 12 måneder) eller tidligere kirurgisk sterilisering eller ammende kvinner.
• Pasienter med kjent allergi mot museprodukter eller cetuximab.

Inklusjonskriterier for lymfodeplesjon og T-celleinfusjon:

• Før lymfodeplesjon (LD):

  1. Pasienter må ikke ha tegn på klinisk signifikant infeksjon;
  2. Ingen akutt nevrologisk toksisitet >grad 1 (med unntak av perifer sensorisk nevropati) før kondisjonerende kjemoterapi;
  3. Ingen klinisk signifikant hjertedysfunksjon;
  4. Serumkreatinin < 2x ULN;
  5. Ingen tegn på grad ≥2 akutt GVHD;
  6. Pulmonal: oksygenmetning > 90 % på romluft;
  7. Tilstrekkelighet av T-celle-afereseprodukter for å produsere CAR-T-produkt.

• Før infusjon av CAR-T-celler:

  1. Pasienter skal være minst 4 uker fra siste cytotoksiske kjemoterapi (unntatt studien pålagt lymfodepletterende kjemoterapi) før infusjon. Korttidsvirkende målrettede terapier (f.eks. tyrosinkinasehemmere) må stoppes > 72 timer før infusjon.
  2. Minst 4 uker fra anti-tymocyttglobulin (ATG), alemtuzumab eller andre T-celle immunsuppressive antistoffer, donor-lymfocyttinfusjon eller T-celle infusjon;
  3. Steroider, hvis gitt som GVHD-behandling, må stoppes >72 timer før infusjon. Imidlertid er følgende fysiologiske erstatningsdoser av steroider tillatt: < 6-12 mg/m2/dag hydrokortison eller tilsvarende.
  4. Ikke-hematologisk toksisitetsgrad ≥2 (CTCAE versjon 5) relatert til lymfodepletende kjemoterapi inntil toksisiteten har forsvunnet til grad ≤1 og forsøkspersonen er afebril;
  5. Ingen grad >2 nevrologisk, pulmonal, hjerte-, gastrointestinal, renal eller hepatisk (unntatt albumin) toksisitet;
  6. Tilstrekkelighet av CAR-T-cellene for infusjon.

Eksklusjonskriterier for lymfodeplesjon og T-celleinfusjon:

En person som oppfyller noen av følgende kriterier bør ikke gjennomgå LD eller infusjon av CAR-T-celler.

• Ny inntreden av hjertearytmi ikke ukontrollert med medisiner;
• Hypotensjon garanterer bruk av vasopressor;
• Aktive infeksjoner innen 1 uke før CAR-T-infusjon som nødvendiggjør bruk av orale eller intravenøse anti-infeksjonsbehandlinger; personer med pågående bruk av profylaktiske antibiotika, soppdrepende midler eller antivirale midler er kvalifisert så lenge det ikke er bevis for aktiv infeksjon.
• Tilstedeværelse av CNS eller nevrologiske abnormiteter;
• Mottatt HSCT etter screening eller planlagt å motta HSCT i løpet av studieperioden;
• Eventuelle forhold som ikke er egnet for CAR-T-celle-infusjonen etter PI eller utpektes vurdering.