RPM CD19-mbIL15-CAR-T-solut potilaalla, jolla on edennyt imusolmukkeiden pahanlaatuisuus

Ilmoittautumiskriteerit:

Tutkittava voi osallistua tutkimukseen, jos kaikki seuraavat kriteerit täyttyvät:

• Potilaat, joilla on CD19+-pahanlaatuisia kasvaimia, jotka eivät ole resistenttejä nykyiselle standardihoidolle (mukaan lukien allogeeninen tai autologinen HSCT) tai jotka uusiutuvat sen jälkeen ja jotka eivät sovellu muihin hoitovaihtoehtoihin, kuten toisen kerran suoritettavaan HSCT:hen. CD19+ pahanlaatuisia kasvaimia ovat:

  1. Relapsoitunut/refraktorinen B-solu akuutti lymfoblastinen leukemia (ALL):

     1. Refractory ALL määritellään epäonnistumiseksi saavuttaa CR induktion lopussa.
     2. Relapsoitunut ALL määritellään blastien uudelleen ilmaantumiseksi vereen tai luuytimeen (≥ 5 %) tai mihin tahansa ekstramedullaariseen kohtaan CR:n jälkeen.

  2. Relapsoitunut/refraktaarinen B-soluperäinen non-Hodgkin-lymfooma (NHL), mukaan lukien 1) de-novo diffuusi suuri B-solulymfooma tai primaarinen välikarsina suuri B-solulymfooma, 2) suuri-B-solulymfooma, joka on transformoitu indolenteista lymfoomista, 3) follikulaarinen kaikkien asteiden lymfooma, 4) vaippasolulymfooma ja 5) korkealaatuiset CD20(+) B-solulymfoomat. Lymfooman refraktaarinen sairaus määritellään seuraavasti:

     1. Progressiivinen sairaus tai stabiili sairaus, joka kestää alle 6 kuukautta, paras vaste viimeisimpään kemoterapiaan; tai taudin eteneminen tai uusiutuminen < 12 kuukautta aiemman autologisen HSCT:n jälkeen.
     2. Aikaisempaan hoitoon on täytynyt sisältyä anti-CD20 monoklonaalisia vasta-aineita sisältävä hoito-ohjelma ja antrasykliiniä sisältävä kemoterapia-ohjelma
     3. Potilaille, joilla on transformoitunut follikulaarinen lymfooma (TFL), aiempi kemoterapia follikulaariseen lymfoomaan ja myöhempään refraktaariseen sairauteen DLBCL:ksi transformaation jälkeen.
     4. Luganon luokituksen (2014) mukaan vähintään yksi mitattavissa oleva leesio, joka osoittaa, että solmuleesio on ≥ 1,5 cm pisimmällä halkaisijalla tai ekstranodalinen leesio on ≥ 1,0 cm pisimmällä halkaisijalla.
• Potilaiden on oltava saaneet vähintään kaksi aiempaa hoitojaksoa. HSCT (allogeeninen tai autologinen) voidaan katsoa yhdeksi aikaisemmista linjahoidoista, ja koehenkilöillä on oltava vähintään 3 kuukautta aiemmasta HSCT:stä.
• Karnofskyn suorituskykyasteikko ≥ 60
• Potilas pystyy antamaan kirjallisen tietoisen suostumuksen tutkimukseen osallistumiselle
• Ikä ≥ 20 vuotta ja ≤ 75 vuotta tietoisen suostumuksen antamishetkellä
• Potilaiden on oltava vähintään 3 viikon kuluttua viimeisestä sytotoksisesta kemoterapiasta ennen afereesia. Lyhytvaikutteiset kohdennetut hoidot (esim. tyrosiinikinaasin estäjät) on lopetettava > 72 tuntia ennen afereesia.
• Monoklonaalisten vasta-aineiden käyttö, mukaan lukien anti-CD20-hoito, on lopetettu vähintään 4 viikkoa ennen leukafereesia ja CAR-T-solujen infuusiota lukuun ottamatta systeemistä estävää/stimuloivaa immuunijärjestelmän tarkistuspistehoitoa. Immuunitarkistuspistehoito on lopetettu vähintään 3 puoliintumisaikaa ennen leukafereesia (esim. ipilimumabi, nivolumabi, pembrolitsumabi, atetsolitsumabi, OX40-agonistit, 4-1BB-agonistit jne.).
• Absoluuttinen lymfosyyttien määrä (ALC) ≥ 1,0 x 109/l ja CD3+ T-solujen absoluuttinen lukumäärä (ATC) ≥ 0,3 x 109/L, absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,0 x 109/l lymfoomassa ja ANC ≥ 0,5 x10 ALL9,/L verihiutaleet ≥ 50,0 x 109/l, hemoglobiini ≥ 80,0 g/l 7 päivän aikana ennen afereesia.

• Riittävä elimen toiminta on osoitettu seuraavalla:

  1. Munuaiset: seerumin kreatiniini < 2 x normaalin yläraja (ULN)
  2. Maksa: ALAT/AST ≤ 2,5 x ULN tai ≤ 5 x ULN, jos maksametastaaseja on dokumentoitu, kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 mg/dl, paitsi Gilbertin syndroomaa sairastavilla potilailla, joilla kokonaisbilirubiinin on oltava ≤ 3,0 mg/dl.
  3. Sydän: ei kliinisesti merkittäviä EKG-löydöksiä, hemodynaamisesti vakaa ja LVEF ≥ 45 % vahvistettu kaikukuvauksella
  4. Keuhkot: lähtötilan happisaturaatio > 90 % huoneilmasta
• 10. ei ole saanut anti-tymosyyttiglobuliinia (ATG), alemtutsumabia tai muita T-solujen immunosuppressiivisia vasta-aineita, luovuttaja-lymfosyytti- tai T-soluinfuusiota viimeisten 3 viikon aikana ennen afereesia;
• Negatiivinen serologia anti-HTLV-I/HTLV-II:lle (DHTLV I/II)

Ilmoittautumisen poissulkemiskriteerit

Koehenkilö, joka täyttää jonkin seuraavista kriteereistä, ei ole oikeutettu tutkimukseen:

• Sai aikaisemman hoidon anti-CD19-hoidolla;
• Onko hänellä aiemmin ollut keskushermoston pahanlaatuisia kasvaimia ja/tai aktiivisia keskushermostosairauksia;
• hänellä on aiempia tai samanaikaisia ​​pahanlaatuisia kasvaimia, lukuun ottamatta CD19+-pahanlaatuisia kasvaimia;
• Hänellä on aktiivisia neurologisia, autoimmuuni- tai tulehdussairauksia;
• hänellä on kliinisesti merkittäviä sydänsairauksia tai sydämen rytmihäiriöitä, joita ei saada hallintaan lääketieteellisellä hoidolla;
• Hänellä on sydänkohtaus lymfooman kanssa;
• Onko hänellä aktiivisia infektioita, tiloja ja sairauksia, jotka voivat häiritä tutkijan tai tutkijan arvioiman tutkimuksen turvallisuuden ja tehokkuuden arviointia;
• Sai elävän rokotteen 6 viikon sisällä seulonnasta
• Sai sädehoitoa 2 viikon sisällä suunnitellusta CAR-T-soluinfuusion jälkeen;
• On positiivinen serologia HIV:lle;
• Onko positiivinen hepatiitti B- tai hepatiitti C -infektio, joka määritellään positiiviseksi HBs Ag:ksi tai positiiviseksi Anti-HCV Ab:ksi;
• Aktiivinen graft versus host -tauti (GVHD) ≥ aste 2 käyttäen CIBMTR Acute GVHD Grading System -järjestelmää tai vaatii fysiologista annostusta suurempaa systeemistä steroidihoitoa; Huomautus: GVHD:n kokonaisluokitus perustuu Przepiorka et al.:n, Bone Marrow Transplant 1995, julkaisemiin kriteereihin; 15(6):825-8, katso GVHD Grading and Staging -taulukko CIBMTR Forms Instruction Manualissa (päivitetty viimeksi: 2020/03/10), sivu 301-303 (saatavilla osoitteessa https://www.cibmtr.org/manuals /fim, näytetty 8.4.2020).
• Tutkimuslääkkeen käyttö 30 päivän sisällä ennen seulontaa;
• Positiivinen beeta-HCG hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (määritelty ei postmenopausaaliseksi 12 kuukauteen) tai aiempi kirurginen sterilointi tai imettävillä naisilla.
• Potilaat, joiden tiedetään olevan allergisia hiirivalmisteille tai setuksimabille.

Lymfodepletioiden ja T-soluinfuusion sisällyttämiskriteerit:

• Ennen lymfodepletiota (LD):

  1. Potilailla ei saa olla merkkejä kliinisesti merkittävästä infektiosta;
  2. Ei akuuttia neurologista toksisuutta > asteen 1 (lukuun ottamatta perifeeristä sensorista neuropatiaa) ennen hoitavaa kemoterapiaa;
  3. Ei kliinisesti merkittävää sydämen toimintahäiriötä;
  4. Seerumin kreatiniini < 2x ULN;
  5. Ei todisteita asteen ≥2 akuutista GVHD:stä;
  6. Keuhkot: happisaturaatio > 90 % huoneilmasta;
  7. T-soluafereesituotteiden riittävyys CAR-T-tuotteen valmistukseen.

• Ennen CAR-T-solujen infuusiota:

  1. Potilaiden on oltava vähintään 4 viikon kuluttua viimeisestä sytotoksisesta solunsalpaajahoidosta (lukuun ottamatta tutkimuksen edellyttämää lymfaattia heikentävää kemoterapiaa) ennen infuusiota. Lyhytvaikutteiset kohdennetut hoidot (esim. tyrosiinikinaasin estäjät) on lopetettava > 72 tuntia ennen infuusiota.
  2. Vähintään 4 viikkoa anti-tymosyyttiglobuliinista (ATG), alemtutsumabista tai muista T-solujen immunosuppressiivisista vasta-aineista, luovuttaja-lymfosyytti-infuusion tai T-soluinfuusion jälkeen;
  3. Steroidit, jos niitä annetaan GVHD-hoitona, on lopetettava > 72 tuntia ennen infuusiota. Seuraavat fysiologiset korvausannokset steroideja ovat kuitenkin sallittuja: < 6-12 mg/m2/vrk hydrokortisonia tai vastaavaa.
  4. Ei-hematologinen toksisuusaste ≥ 2 (CTCAE-versio 5), joka liittyy lymfooddepletoivaan kemoterapiaan, kunnes toksisuus on hävinnyt asteeseen ≤1 ja koehenkilö on kuumeinen;
  5. Ei asteen >2 neurologista, keuhko-, sydän-, maha-suolikanava-, munuais- tai maksatoksisuutta (albumiinia lukuun ottamatta);
  6. CAR-T-solujen riittävyys infuusiota varten.

Lymfodepletion ja T-soluinfuusion poissulkemiskriteerit:

Koehenkilölle, joka täyttää jonkin seuraavista kriteereistä, ei tule tehdä LD:tä tai CAR-T-solujen infuusiota.

• Sydämen rytmihäiriön uusi puhkeaminen ei ole hallitsematon lääkkeillä;
• Hypotensio oikeuttaa vasopressorin käytön;
• Aktiiviset infektiot viikon sisällä ennen CAR-T-infuusiota, jotka edellyttävät suun tai suonensisäisen infektionvastaisen hoidon käyttöä; henkilöt, jotka käyttävät jatkuvasti ennaltaehkäiseviä antibiootteja, sienilääkkeitä tai viruslääkkeitä, ovat kelvollisia niin kauan kuin aktiivisesta infektiosta ei ole näyttöä.
• Keskushermoston tai neurologisten poikkeavuuksien esiintyminen;
• Sai HSCT:n seulonnan jälkeen tai aikoi saada HSCT:tä tutkimusjakson aikana;
• Kaikki olosuhteet, jotka eivät sovellu CAR-T-solujen infuusioon PI:n tai nimetyn henkilön arvion mukaan.