Komórki RPM CD19-mbIL15-CAR-T u pacjenta z zaawansowanymi nowotworami limfatycznymi

Kryteria włączenia do rejestracji:

Uczestnik może wziąć udział w badaniu, jeśli spełnia wszystkie poniższe kryteria:

• Pacjenci z nowotworami złośliwymi CD19+, które są oporne lub nawracają po obecnym standardowym leczeniu (w tym allogenicznym lub autologicznym HSCT) i nie kwalifikują się do innych opcji leczenia, takich jak drugi HSCT. Nowotwory CD19+ obejmują:

  1. Nawracająca/oporna na leczenie ostra białaczka limfoblastyczna (ALL):

     1. Oporną na leczenie ALL definiuje się jako nieosiągnięcie CR pod koniec indukcji.
     2. Nawracająca ALL jest definiowana jako ponowne pojawienie się blastów we krwi lub szpiku kostnym (≥ 5%) lub w jakimkolwiek miejscu pozaszpikowym po CR.

  2. Nawracający/oporny na leczenie chłoniak nieziarniczy (NHL) wywodzący się z komórek B, w tym 1) chłoniak rozlany z dużych komórek B de novo lub pierwotny chłoniak z dużych komórek B śródpiersia, 2) chłoniak z dużych komórek B przekształcony z chłoniaków o łagodnym przebiegu, 3) chłoniak grudkowy chłoniak wszystkich stopni, 4) chłoniak z komórek płaszcza i 5) CD20(+) chłoniaki z komórek B o wysokim stopniu złośliwości. Chorobę oporną na leczenie chłoniaka definiuje się jako:

     1. Postępująca choroba lub stabilna choroba trwająca < 6 miesięcy, jako najlepsza odpowiedź na ostatni schemat chemioterapii; lub progresja lub nawrót choroby < 12 miesięcy po uprzednim autologicznym HSCT.
     2. Wcześniejsza terapia musiała obejmować schemat zawierający przeciwciała monoklonalne anty-CD20 i schemat chemioterapii zawierający antracykliny
     3. Dla pacjentów z transformowanym chłoniakiem grudkowym (TFL), wcześniejszą chemioterapią chłoniaka grudkowego i późniejszą chorobą oporną na leczenie po transformacji do DLBCL.
     4. Co najmniej jedna mierzalna zmiana, wykazująca, że ​​zmiana węzłowa ma ≥ 1,5 cm w najdłuższej średnicy lub zmiana pozawęzłowa ma ≥ 1,0 cm w najdłuższej średnicy, zgodnie z klasyfikacją Lugano (2014).
• Pacjenci muszą otrzymać wcześniej co najmniej 2 linie leczenia. HSCT (alogeniczny lub autologiczny) można zaliczyć do jednej z wcześniejszych linii leczenia, a pacjenci muszą mieć co najmniej 3 miesiące od wcześniejszego HSCT.
• Skala wydajności Karnofsky'ego ≥ 60
• Pacjent zdolny do wyrażenia świadomej pisemnej zgody na udział w badaniu
• Wiek ≥ 20 lat i ≤ 75 lat w momencie wyrażenia świadomej zgody
• Pacjenci powinni mieć co najmniej 3 tygodnie od ostatniej chemioterapii cytotoksycznej przed aferezą. Krótkodziałające terapie celowane (np. inhibitory kinazy tyrozynowej) należy przerwać > 72 godziny przed aferezą.
• Stosowanie przeciwciał monoklonalnych, w tym terapii anty-CD20, zostało przerwane co najmniej 4 tygodnie przed leukaferezą i infuzją komórek CAR-T, z wyjątkiem ogólnoustrojowej terapii hamującej/stymulującej immunologiczny punkt kontrolny. Leczenie immunologicznego punktu kontrolnego zostało przerwane na co najmniej 3 okresy półtrwania przed leukaferezą (np. ipilimumab, niwolumab, pembrolizumab, atezolizumab, agoniści OX40, agoniści 4-1BB itp.).
• Bezwzględna liczba limfocytów (ALC) ≥ 1,0x109/l i bezwzględna liczba limfocytów T CD3+ (ATC) ≥ 0,3x109/l, bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,0x109/l dla chłoniaka i ANC ≥ 0,5x109/l dla ALL, płytki krwi ≥ 50,0 x109/l, hemoglobina ≥ 80,0 g/l w ciągu 7 dni przed aferezą.

• Odpowiednia funkcja narządów wykazana przez:

  1. Nerki: kreatynina w surowicy <2 x górna granica normy (GGN)
  2. Wątroba: AlAT/AspAT ≤ 2,5 x GGN lub ≤ 5 x GGN w przypadku udokumentowanych przerzutów do wątroby, bilirubina całkowita ≤ 1,5 mg/dl, z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, u których bilirubina całkowita musi wynosić ≤ 3,0 mg/dl.
  3. Serce: brak klinicznie istotnych zmian w EKG, stabilna hemodynamicznie i LVEF ≥ 45% potwierdzona badaniem echokardiograficznym
  4. Płuc: podstawowe nasycenie tlenem > 90% w powietrzu pokojowym
• 10. Nieotrzymywanie globuliny antytymocytarnej (ATG), alemtuzumabu lub innych przeciwciał immunosupresyjnych przeciwko limfocytom T, infuzji limfocytów dawcy lub infuzji limfocytów T przez ostatnie 3 tygodnie przed aferezą;
• Ujemna serologia w kierunku Anty-HTLV-I / HTLV-II (DHTLV I/II)

Kryteria wykluczenia z rejestracji

Osoba, która spełniła którekolwiek z poniższych kryteriów, nie kwalifikuje się do udziału w badaniu:

• Otrzymał wcześniejsze leczenie terapią anty-CD19;
• ma w wywiadzie nowotwór złośliwy OUN i/lub czynne choroby OUN;
• ma wcześniejsze lub współistniejące nowotwory złośliwe inne niż nowotwory CD19+;
• Ma aktywne zaburzenia neurologiczne, autoimmunologiczne lub zapalne;
• Ma klinicznie istotne choroby serca lub zaburzenia rytmu serca niekontrolowane za pomocą leczenia;
• Ma zajęcie serca z chłoniakiem;
• Ma jakiekolwiek aktywne infekcje, stany i choroby, które mogą zakłócać ocenę bezpieczeństwa i skuteczności badania, uznaną przez badacza lub osobę wyznaczoną;
• Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 6 tygodni od badania przesiewowego
• Otrzymał radioterapię w ciągu 2 tygodni od planowanego wlewu komórek CAR-T;
• Ma pozytywny wynik serologiczny w kierunku HIV;
• Jest z pozytywnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C, zdefiniowanym jako dodatni wynik HBs Ag lub dodatni wynik anty-HCV Ab;
• Aktywna choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) ≥ stopnia 2 według skali CIBMTR Acute GVHD Grading System lub wymagająca ogólnoustrojowej terapii sterydowej w dawkach większych niż fizjologiczne; Uwaga: Ogólna klasyfikacja GVHD opiera się na kryteriach opublikowanych przez Przepiorka i wsp., Bone Marrow Transplant 1995; 15(6):825-8, patrz tabela ocen i etapów GVHD w Podręczniku formularzy CIBMTR (ostatnia aktualizacja: 2020/03/10), strona 301-303 (dostępne na stronie https://www.cibmtr.org/manuals /fim, dostęp 08 kwietnia 2020 r.).
• Stosowanie badanego produktu leczniczego w ciągu 30 dni przed badaniem przesiewowym;
• Dodatni beta HCG u kobiet w wieku rozrodczym (zdefiniowanych jako nie po menopauzie przez 12 miesięcy) lub u kobiet w przeszłości poddanych sterylizacji chirurgicznej lub w okresie laktacji.
• Pacjenci ze stwierdzoną alergią na produkty mysie lub cetuksymab.

Kryteria włączenia dla limfodeplecji i infuzji limfocytów T:

• Przed limfodeplecją (LD):

  1. Pacjenci nie mogą mieć żadnych objawów klinicznie istotnej infekcji;
  2. Brak ostrej toksyczności neurologicznej >1 stopnia (z wyjątkiem obwodowej neuropatii czuciowej) przed chemioterapią kondycjonującą;
  3. Brak klinicznie istotnej dysfunkcji serca;
  4. kreatynina w surowicy < 2x GGN;
  5. Brak dowodów na ostrą GVHD stopnia ≥2;
  6. Płuc: nasycenie tlenem > 90% w powietrzu pokojowym;
  7. Adekwatność produktów aferezy limfocytów T do wytwarzania produktu CAR-T.

• Przed infuzją komórek CAR-T:

  1. Przed infuzją należy upłynąć co najmniej 4 tygodnie od ostatniej chemioterapii cytotoksycznej (z wyłączeniem chemioterapii limfodeplecyjnej wymaganej w badaniu). Krótko działające terapie celowane (np. inhibitory kinazy tyrozynowej) należy przerwać > 72 godziny przed infuzją.
  2. Co najmniej 4 tygodnie od podania globuliny antytymocytowej (ATG), alemtuzumabu lub innych przeciwciał immunosupresyjnych skierowanych przeciwko limfocytom T, wlewu limfocytów dawcy lub wlewu limfocytów T;
  3. Steroidy, jeśli są podawane jako terapia GVHD, muszą zostać przerwane na >72 godziny przed infuzją. Dopuszczalne są jednak następujące fizjologiczne dawki zastępcze steroidów: < 6-12 mg/m2/dobę hydrokortyzonu lub ekwiwalentu.
  4. Stopień toksyczności niehematologicznej ≥2 (CTCAE wersja 5) związany z chemioterapią limfodeplecyjną do czasu ustąpienia toksyczności do stopnia ≤1 i braku gorączki u pacjenta;
  5. Brak toksyczności neurologicznej, płucnej, sercowej, żołądkowo-jelitowej, nerkowej lub wątrobowej stopnia >2 (z wyłączeniem albumin);
  6. Adekwatność komórek CAR-T do infuzji.

Kryteria wykluczenia dla limfodeplecji i infuzji limfocytów T:

Pacjent, który spełnia którekolwiek z poniższych kryteriów, nie powinien być poddawany LD ani infuzji komórek CAR-T.

• Nowy początek arytmii serca, który nie jest niekontrolowany lekami;
• Niedociśnienie uzasadnia zastosowanie środka wazopresyjnego;
• Aktywne infekcje w ciągu 1 tygodnia przed infuzją CAR-T, które wymagają zastosowania doustnych lub dożylnych leków przeciwinfekcyjnych; osoby stale stosujące profilaktycznie antybiotyki, leki przeciwgrzybicze lub przeciwwirusowe kwalifikują się, o ile nie ma dowodów na aktywną infekcję.
• Obecność nieprawidłowości OUN lub neurologicznych;
• Otrzymali HSCT po badaniu przesiewowym lub planowali otrzymać HSCT w okresie badania;
• Wszelkie warunki nieodpowiednie dla wlewu komórek CAR-T w ocenie PI lub osoby wyznaczonej.