RPM CD19-mbIL15-CAR-T sejtek előrehaladott limfoid rosszindulatú daganatos betegekben

Jelentkezési feltételek:

Az alany akkor vehet részt a vizsgálatban, ha az alábbi feltételek mindegyike teljesül:

• Olyan CD19+ rosszindulatú daganatos betegek, akik a jelenlegi standard kezelésre (beleértve az allogén vagy autológ HSCT-t is) refrakterek vagy kiújultak, és nem alkalmasak más kezelési lehetőségekre, például másodszori HSCT-re. A CD19+ rosszindulatú daganatok közé tartoznak:

  1. Kiújult/refrakter B-sejtes akut limfoblasztos leukémia (ALL):

     1. A refrakter ALL meghatározása szerint a CR nem érhető el az indukció végén.
     2. A relapszusos ALL meghatározása szerint a blasztok újbóli megjelenése a vérben vagy a csontvelőben (≥ 5%) vagy bármely extramedulláris helyen CR után.

  2. Kiújult/refrakter B-sejtes eredetű non-Hodgkin limfóma (NHL), beleértve 1) de-novo diffúz nagy B-sejtes limfómát vagy primer mediastinalis nagy B-sejtes limfómát, 2) indolens limfómából transzformált nagy B-sejtes limfómát, 3) follikulárist minden fokozatú limfóma, 4) köpenysejtes limfóma és 5) CD20(+) magas fokú B-sejtes limfóma. A limfóma refrakter betegségét a következőképpen határozzák meg:

     1. Progresszív betegség vagy stabil betegség, amely 6 hónapnál rövidebb ideig tart, mint a legutóbbi kemoterápiás kezelésre adott legjobb válasz; vagy a betegség progressziója vagy kiújulása < 12 hónappal korábbi autológ HSCT után.
     2. A korábbi kezelésnek tartalmaznia kellett egy anti-CD20 monoklonális antitestet és egy antraciklin tartalmú kemoterápiát.
     3. Transzformált follikuláris limfómában (TFL) szenvedő betegeknél a follikuláris limfóma előzetes kemoterápiája és a DLBCL-re való transzformációt követő, refrakter betegség.
     4. Legalább egy mérhető elváltozás, amely bizonyítja, hogy a csomóponti elváltozás ≥ 1,5 cm a leghosszabb átmérőben, vagy az extranodális elváltozás ≥ 1,0 cm a leghosszabb átmérőben, a Lugano Classification (2014) szerint.
• A betegeknek legalább 2 korábbi terápiában kell részesülniük. A HSCT (allogén vagy autológ) a korábbi vonalterápia egyikének tekinthető, és az alanyoknak legalább 3 hónaposnak kell lenniük a korábbi HSCT-től.
• Karnofsky teljesítményskála ≥ 60
• A beteg írásos beleegyezését tudja adni a vizsgálatban való részvételhez
• Életkor ≥ 20 év és ≤ 75 év a beleegyezés megadásakor
• A betegeknek legalább 3 héttel kell eltelniük az utolsó citotoxikus kemoterápia után az aferézis előtt. A rövid hatású célzott terápiákat (pl. tirozin-kináz inhibitorok) az aferézis előtt > 72 órával le kell állítani.
• A monoklonális antitestek használatát, beleértve az anti-CD20 terápiát, a leukaferézis és a CAR-T-sejtek infúziója előtt legalább 4 héttel leállították, kivéve a szisztémás gátló/stimuláló immunellenőrző pont terápiát. Az immunkontroll-terápiát a leukaferézis előtt legalább 3 felezési idővel leállították (pl. ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, OX40 agonisták, 4-1BB agonisták stb.).
• Abszolút limfocitaszám (ALC) ≥ 1,0 x 109/L és a CD3+ T-sejtek abszolút száma (ATC) ≥ 0,3 x 109/L, abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,0 x 109/L limfómánál és ANC ≥ 0,5 x10 ALL9,/L vérlemezkeszám ≥ 50,0 x 109/l, hemoglobin ≥ 80,0 g/l az aferézis előtti 7 napon belül.

• A megfelelő szervműködést a következők mutatják:

  1. Vese: szérum kreatinin a normálérték felső határának kétszerese (ULN)
  2. Máj: ALT/AST ≤ 2,5 x ULN vagy ≤ 5 x ULN dokumentált májmetasztázisok esetén, összbilirubin ≤ 1,5 mg/dl, kivéve a Gilbert-szindrómás betegeket, akiknél az összbilirubin értékének ≤ 3,0 mg/dl-nek kell lennie.
  3. Szív: nincs klinikailag szignifikáns EKG-lelet, hemodinamikailag stabil és LVEF ≥ 45% echokardiogrammal igazolva
  4. Tüdő: kiindulási oxigéntelítettség > 90% szobalevegőn
• 10. nem kapott anti-timocita globulint (ATG), alemtuzumabot vagy más T-sejtes immunszuppresszív antitesteket, donor-limfocita infúziót vagy T-sejt infúziót az aferézis előtti elmúlt 3 hétben;
• Negatív szerológia az Anti-HTLV-I/HTLV-II (DHTLV I/II) esetében

Kizárási kritériumok a beiratkozáshoz

Az a vizsgálati alany, aki az alábbi kritériumok bármelyikének megfelel, nem vehet részt a vizsgálatban:

• Korábban anti-CD19 terápiában részesült;
• kórtörténetében központi idegrendszeri rosszindulatú daganat és/vagy aktív központi idegrendszeri betegség szerepel;
• Korábbi vagy egyidejű rosszindulatú daganatai vannak, kivéve a CD19+ rosszindulatú daganatokat;
• Aktív neurológiai, autoimmun vagy gyulladásos rendellenességei vannak;
• Klinikailag jelentős szívbetegsége van, vagy orvosi kezeléssel nem kontrollált szívritmuszavara van;
• Szívvel kapcsolatos limfóma;
• Bármilyen aktív fertőzése, állapota és betegsége van, amely megzavarhatja a vizsgálat biztonságosságának és hatékonyságának a vizsgáló vagy a kijelölt személy általi értékelését;
• Élő vakcinát kapott a szűrést követő 6 héten belül
• sugárkezelésben részesült a tervezett CAR-T sejt infúziót követő 2 héten belül;
• HIV pozitív szerológiával rendelkezik;
• Pozitív hepatitis B vagy hepatitis C fertőzésben szenved, pozitív HBs Ag vagy pozitív Anti-HCV Ab;
• Aktív graft versus host betegség (GVHD) ≥ 2. fokozat a CIBMTR Acute GVHD Grading System alkalmazásával, vagy a fiziológiás adagolásnál nagyobb szisztémás szteroid terápiát igényel; Megjegyzés: A GVHD általános besorolása a Przepiorka és munkatársai által közzétett kritériumokon alapul, Bone Marrow Transplant 1995; 15(6):825-8, lásd a GVHD osztályozási és fokozatos táblázatát a CIBMTR Forms használati útmutatójában (utolsó frissítés: 2020/03/10), 301-303. oldal (elérhető a https://www.cibmtr.org/manuals címen) /fim, Hozzáférés dátuma: 2020. április 08.).
• Vizsgálati gyógyszer felhasználása a szűrést megelőző 30 napon belül;
• Pozitív béta HCG fogamzóképes korú nőknél (12 hónapig nem posztmenopauzásként definiálva), vagy korábbi műtéti sterilizáláson vagy szoptató nőknél.
• Olyan betegek, akik ismerten allergiásak az egérkészítményekre vagy a cetuximabra.

A limfodepléció és a T-sejt-infúzió befogadási kritériumai:

• Limfodepléció (LD) előtt:

  1. A betegeknél nem lehet klinikailag jelentős fertőzésre utaló jel;
  2. Nincs akut neurológiai toxicitás > 1. fokozat (kivéve a perifériás szenzoros neuropátiát) a kondicionáló kemoterápia előtt;
  3. Nincs klinikailag jelentős szívműködési zavar;
  4. szérum kreatinin < 2x ULN;
  5. Nincs bizonyíték a ≥2 fokozatú akut GVHD-re;
  6. Tüdő: oxigéntelítettség > 90% szobalevegőn;
  7. A T-sejt-aferézis termékek megfelelősége a CAR-T termék előállításához.

• A CAR-T-sejtek infúziója előtt:

  1. A betegeknek legalább 4 héttel kell eltelniük az utolsó citotoxikus kemoterápia után (kivéve a vizsgálat által előírt lymphodepleting kemoterápiát) az infúzió beadása előtt. A rövid hatású célzott terápiákat (pl. tirozin-kináz inhibitorok) az infúzió beadása előtt > 72 órával le kell állítani.
  2. Legalább 4 hét az anti-timocita globulin (ATG), alemtuzumab vagy más T-sejt immunszuppresszív antitestek, donor-limfocita infúzió vagy T-sejt infúzió után;
  3. A szteroidokat, ha GVHD-terápiaként adják, az infúzió beadása előtt >72 órával le kell állítani. Azonban a következő fiziológiás szteroidpótló dózisok megengedettek: < 6-12 mg/m2/nap hidrokortizon vagy azzal egyenértékű.
  4. ≥2 fokozatú nem hematológiai toxicitás (CTCAE 5. verzió) a limfodepléciós kemoterápiához kapcsolódóan mindaddig, amíg a toxicitás ≤1-es fokozatra nem szűnik, és az alany lázas nem lesz;
  5. Nincs >2. fokozatú neurológiai, tüdő-, szív-, gasztrointesztinális, vese- vagy májtoxicitás (kivéve az albumint);
  6. A CAR-T sejtek megfelelősége infúzióhoz.

Kizárási kritériumok a limfodeplécióhoz és a T-sejt-infúzióhoz:

Az alábbi kritériumok bármelyikének megfelelő alany nem eshet át LD-n vagy CAR-T-sejtek infúzióján.

• Újonnan fellépő szívritmuszavar, amely nem kontrollálható gyógyszerekkel;
• A hipotenzió vazopresszor alkalmazását indokolja;
• Aktív fertőzések a CAR-T infúziót megelőző 1 héten belül, amelyek orális vagy intravénás fertőzésellenes kezelést tesznek szükségessé; a profilaktikus antibiotikumokat, gombaellenes szereket vagy vírusellenes szereket folyamatosan szedő alanyok jogosultak mindaddig, amíg nincs bizonyíték az aktív fertőzésre.
• CNS vagy neurológiai rendellenességek jelenléte;
• HSCT-t kapott a szűrést követően, vagy azt tervezte, hogy a vizsgálati időszak alatt HSCT-t kap;
• Bármilyen körülmény, amely a PI vagy a kijelölt személy megítélése szerint nem alkalmas a CAR-T sejt infúzióhoz.