Cellules RPM CD19-mbIL15-CAR-T chez un patient atteint de tumeurs malignes lymphoïdes avancées

Critères d'inclusion pour l'inscription:

Un sujet peut participer à l'étude si tous les critères suivants sont remplis :

• Patients atteints de tumeurs malignes CD19+ qui sont réfractaires ou en rechute après le traitement standard actuel (y compris la GCSH allogénique ou autologue) et qui ne conviennent pas à d'autres options de traitement, telles que la GCSH pour la deuxième fois. Les tumeurs malignes CD19+ comprennent :

  1. Leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) à cellules B récidivante/réfractaire :

     1. La LAL réfractaire est définie comme l'incapacité à obtenir une RC à la fin de l'induction.
     2. La LAL récidivante est définie comme la réapparition de blastes dans le sang ou la moelle osseuse (≥ 5 %) ou dans n'importe quel site extramédullaire après une RC.

  2. Lymphome non hodgkinien (LNH) d'origine récidivante/réfractaire à cellules B, y compris 1) lymphome diffus de novo à grandes cellules B ou lymphome médiastinal primaire à grandes cellules, 2) lymphome à grandes cellules B transformé à partir de lymphomes indolents, 3) folliculaire lymphome de tous grades, 4) lymphome à cellules du manteau et 5) lymphomes à cellules B CD20(+) de haut grade. La maladie réfractaire au lymphome est définie comme :

     1. Maladie évolutive ou maladie stable durant < 6 mois, comme meilleure réponse au schéma de chimiothérapie le plus récent ; ou progression de la maladie ou récidive < 12 mois après une GCSH autologue antérieure.
     2. Le traitement antérieur doit avoir inclus un régime contenant des anticorps monoclonaux anti-CD20 et un régime de chimiothérapie contenant des anthracyclines
     3. Pour les patients atteints de lymphome folliculaire transformé (TFL), chimiothérapie antérieure pour lymphome folliculaire et maladie réfractaire subséquente après transformation en DLBCL.
     4. Au moins une lésion mesurable, démontrant que la lésion nodale mesure ≥ 1,5 cm dans le diamètre le plus long ou que la lésion extranodale mesure ≥ 1,0 cm dans le diamètre le plus long, selon la classification de Lugano (2014).
• Les patients doivent avoir reçu au moins 2 lignes de traitement antérieures. La GCSH (allogénique ou autologue) peut être considérée comme l'un des traitements de ligne antérieurs, et les sujets doivent avoir été au moins 3 mois après la GCSH précédente.
• Échelle de performances de Karnofsky ≥ 60
• Patient capable de fournir un consentement éclairé écrit pour participer à l'étude
• Âge ≥ 20 ans et ≤ 75 ans au moment du consentement éclairé
• Les patients doivent être à au moins 3 semaines de la dernière chimiothérapie cytotoxique avant l'aphérèse. Les thérapies ciblées à courte durée d'action (par exemple, les inhibiteurs de la tyrosine kinase) doivent être arrêtées > 72 heures avant l'aphérèse.
• L'utilisation d'anticorps monoclonaux, y compris la thérapie anti-CD20, a été interrompue au moins 4 semaines avant la leucaphérèse et la perfusion de cellules CAR-T, à l'exception de la thérapie par point de contrôle immunitaire inhibiteur/stimulateur systémique. Le traitement par point de contrôle immunitaire a été interrompu au moins 3 demi-vies avant la leucaphérèse (par ex. ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, agonistes OX40, agonistes 4-1BB, etc.).
• Nombre absolu de lymphocytes (ALC) ≥ 1,0x109/L et nombre absolu de cellules T CD3+ (ATC) ≥ 0,3x109/L, nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,0 x109/L pour le lymphome et ANC ≥ 0,5 x109/L pour la LAL, plaquettes ≥ 50,0 x109/L, hémoglobine ≥ 80,0 g/L dans les 7 jours précédant l'aphérèse.

• Fonction organique adéquate démontrée par les éléments suivants :

  1. Rénal : créatinine sérique < 2 x limite supérieure de la normale (LSN)
  2. Hépatique : ALT/AST ≤ 2,5 x LSN ou ≤ 5 x LSN si métastases hépatiques documentées, bilirubine totale ≤ 1,5 mg/dL, sauf chez les sujets atteints du syndrome de Gilbert chez qui la bilirubine totale doit être ≤ 3,0 mg/dL.
  3. Cardiaque : aucun résultat ECG cliniquement significatif, stable sur le plan hémodynamique et FEVG ≥ 45 % confirmé par échocardiogramme
  4. Pulmonaire : saturation en oxygène de base > 90 % à l'air ambiant
• dix. Ne pas recevoir de globuline anti-thymocytes (ATG), d'alemtuzumab ou d'autres anticorps immunosuppresseurs des lymphocytes T, de perfusion de lymphocytes donneurs ou de lymphocytes T au cours des 3 dernières semaines précédant l'aphérèse ;
• Sérologie négative pour Anti-HTLV-I / HTLV-II (DHTLV I/II)

Critères d'exclusion pour l'inscription

Un sujet qui répondait à l'un des critères suivants n'est pas éligible pour participer à l'étude :

• A reçu un traitement antérieur avec une thérapie anti-CD19 ;
• A des antécédents de malignité du SNC et/ou de maladies actives du SNC ;
• A des tumeurs malignes antérieures ou concomitantes autres que les tumeurs malignes CD19+ ;
• A des troubles neurologiques, auto-immuns ou inflammatoires actifs ;
• A des maladies cardiaques cliniquement significatives ou une arythmie cardiaque non contrôlée par un traitement médical ;
• A une atteinte cardiaque avec un lymphome ;
• A des infections, affections et maladies actives susceptibles d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité et de l'efficacité de l'étude jugées par l'investigateur ou la personne désignée ;
• A reçu le vaccin vivant dans les 6 semaines suivant le dépistage
• A reçu une radiothérapie dans les 2 semaines suivant la perfusion prévue de cellules CAR-T ;
• Est avec une sérologie positive pour le VIH ;
• a une infection positive à l'hépatite B ou à l'hépatite C, définie comme un Ag HBs positif ou un Ac anti-VHC positif ;
• Maladie active du greffon contre l'hôte (GVHD) ≥ grade 2 selon le système de classification de la GVHD aiguë du CIBMTR ou nécessitant une corticothérapie systémique supérieure à la dose physiologique ; Remarque : la classification globale de la GVHD est basée sur les critères publiés par Przepiorka et al., Bone Marrow Transplant 1995 ; 15(6):825-8, voir le tableau GVHD Grading and Staging au CIBMTR Forms Instruction Manual (Dernière mise à jour : 2020/03/10), page 301-303 (Disponible sur https://www.cibmtr.org/manuals /fim, consulté le 08 avril 2020).
• Utilisation du médicament expérimental dans les 30 jours précédant le dépistage ;
• Bêta HCG positif chez les femmes en âge de procréer (définies comme non ménopausées depuis 12 mois) ou antécédents de stérilisation chirurgicale antérieure ou de femmes allaitantes.
• Patients présentant une allergie connue aux produits de souris ou au cétuximab.

Critères d'inclusion pour la lymphodéplétion et la perfusion de lymphocytes T :

• Avant la lymphodéplétion (LD) :

  1. Les patients ne doivent présenter aucun signe d'infection cliniquement significative ;
  2. Aucune toxicité neurologique aiguë > grade 1 (à l'exception de la neuropathie sensorielle périphérique) avant la chimiothérapie de conditionnement ;
  3. Aucun dysfonctionnement cardiaque cliniquement significatif ;
  4. Créatinine sérique < 2x LSN ;
  5. Aucun signe de GVHD aiguë de grade ≥2 ;
  6. Pulmonaire : saturation en oxygène > 90 % à l'air ambiant ;
  7. Adéquation des produits d'aphérèse des lymphocytes T pour fabriquer le produit CAR-T.

• Avant la perfusion de cellules CAR-T :

  1. Les patients doivent être à au moins 4 semaines de la dernière chimiothérapie cytotoxique (à l'exclusion de la chimiothérapie lymphodéplétive mandatée par l'étude) avant la perfusion. Les thérapies ciblées à courte durée d'action (par exemple, les inhibiteurs de la tyrosine kinase) doivent être arrêtées > 72 heures avant la perfusion.
  2. Au moins 4 semaines après la globuline anti-thymocyte (ATG), l'alemtuzumab ou d'autres anticorps immunosuppresseurs des lymphocytes T, une perfusion de donneur-lymphocytes ou une perfusion de lymphocytes T ;
  3. Les stéroïdes, s'ils sont administrés comme traitement contre la GVHD, doivent être arrêtés > 72 heures avant la perfusion. Cependant, les doses de remplacement physiologiques suivantes de stéroïdes sont autorisées : < 6-12 mg/m2/jour d'hydrocortisone ou équivalent.
  4. Grade de toxicité non hématologique ≥2 (CTCAE version 5) lié à la chimiothérapie lymphodéplétive jusqu'à ce que la toxicité soit résolue à un grade ≤1 et que le sujet soit apyrétique ;
  5. Aucune toxicité neurologique, pulmonaire, cardiaque, gastro-intestinale, rénale ou hépatique (à l'exclusion de l'albumine) de grade > 2 ;
  6. Adéquation des cellules CAR-T pour la perfusion.

Critères d'exclusion pour la lymphodéplétion et la perfusion de lymphocytes T :

Un sujet qui répond à l'un des critères suivants ne doit pas subir de LD ou de perfusion de cellules CAR-T.

• Nouvelle apparition d'arythmie cardiaque non incontrôlée par des médicaments ;
• L'hypotension justifie l'utilisation d'un vasopresseur ;
• Infections actives dans la semaine précédant la perfusion de CAR-T nécessitant l'utilisation de traitements anti-infectieux oraux ou intraveineux ; les sujets utilisant en permanence des antibiotiques prophylactiques, des antifongiques ou des antiviraux sont éligibles tant qu'il n'y a aucune preuve d'infection active.
• Présence d'anomalies du SNC ou neurologiques ;
• A reçu une HSCT après le dépistage ou prévu de recevoir une HSCT pendant la période d'étude ;
• Toute condition ne convenant pas à la perfusion de cellules CAR-T selon le jugement du PI ou de la personne désignée.