Almonertinib med Bevacizumab för EGFR-mutant NSCLC-patienter med Leptomeningeal Metastas (ATTRACT)

Inklusionskriterier:

1. Man eller kvinna, ålder i 18-75 år.
2. Den fysiska statuspoängen för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) är 0-2 och har inte försämrats under de senaste 2 veckorna, med en förväntad minsta överlevnad på 12 veckor.
3. Histologiskt bekräftade patienter med NSCLC leptomeningeal metastasering genom positiv cerebrospinalvätska cytologisk undersökning.
4. Tumörvävnadsprover eller blod bekräftas vara EGFR-känsliga mutationer (inklusive exon 19 deletion eller L858R).
5. Det måste finnas minst en mätbar extrakraniell lesion som inte har behandlats lokalt vid tidpunkten för inskrivningen.
6. Kvinnor bör använda adekvata preventivmedel under hela studien; ska inte amma vid tidpunkten för screening, under studien och förrän 3 månader efter avslutad studie; och måste ha ett negativt graviditetstest före start av dosering om de är fertila eller måste ha bevis för icke-fertil ålder genom att uppfylla 1 av följande kriterier vid screening: a) Postmenopausal definierad som ålder över 50 år och amenorré i minst 12 månader efter upphörande av alla exogena hormonbehandlingar. b) Kvinnor under 50 år skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer, efter att exogena hormonbehandlingar upphört, och med nivåer av luteiniserande hormon (LH) och follikelstimulerande hormon (FSH) i postmenopausalt intervall för laboratoriet. c) Dokumentation av irreversibel kirurgisk sterilisering genom hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi, men inte genom tubal ligering.
7. Manliga patienter bör vara villiga att använda barriärpreventivmedel (d.v.s. kondomer).
8. För inkludering i studien måste patienten ge ett skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

1. Behandling med något av följande: a) Tidigare behandling med systemisk anti-cancerterapi för lokalt framskriden eller metastaserande NSCLC inklusive kemoterapi, biologisk terapi, immunterapi eller något prövningsläkemedel. b) Tidigare behandling med en EGFR TKI. c) Större operation (exklusive placering av vaskulär åtkomst) inom 4 veckor efter den första dosen av studieläkemedlet. d) Strålbehandling med ett begränsat strålningsfält för palliation inom 4 veckor efter den första dosen av studieläkemedlet, med undantag för patienter som får strålning till > 30 % av benmärgen eller med ett brett strålningsfält inom 4 veckor efter den första dos av studieläkemedlet. e) Läkemedel som övervägande är CYP3A4 starka hämmare eller inducerare eller känsliga substrat av CYP3A4 med ett smalt terapeutiskt intervall inom 7 dagar efter den första dosen av studieläkemedlet.
2. Patienter med andra maligniteter, förutom basalcellscancer och karcinom in situ.
3. Eventuella olösta toxiciteter från tidigare behandling som överstiger Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad 1 vid tidpunkten för studiebehandlingens start, med undantag för alopeci och Grad 2, tidigare platinaterapirelaterad neuropati.
4. Eventuella tecken på allvarliga eller okontrollerade systemsjukdomar, inklusive okontrollerad hypertoni eller aktiva blödningsdiateser, som enligt utredarens uppfattning gör det oönskat för patienten att delta i prövningen ELLER som skulle äventyra efterlevnaden av protokollet såsom aktiv infektion. Screening för kroniska tillstånd krävs inte..
5. Refraktärt illamående, kräkningar eller kroniska gastrointestinala sjukdomar, oförmåga att svälja studieläkemedlet eller tidigare betydande tarmresektion som skulle förhindra adekvat absorption av Almonertinib.
6. Något av följande hjärtkriterier: a) Genomsnittligt vilokorrigerat QT-intervall (QTc) > 470 ms erhållet från 3 elektrokardiogram (EKG), med hjälp av screeningklinikens EKG-maskin och Fridericias formel för QT-intervallkorrigering (QTcF). b) Alla kliniskt viktiga avvikelser i rytm, ledning eller morfologi hos vilo-EKG:et (t.ex. komplett vänster grenblock, tredje gradens hjärtblock, andra gradens hjärtblock, PR-intervall > 250 ms). c) Alla faktorer som ökar risken för QTc-förlängning eller risk för arytmiska händelser, såsom hjärtsvikt, hypokalemi, medfödd långt QT-syndrom, familjehistoria med långt QT-syndrom eller oförklarlig plötslig död under 40 år hos första gradens släktingar eller någon samtidig medicinering som är känd för att förlänga QT-intervallet. d) Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %.
7. Otillräcklig benmärgsreserv eller organfunktion, vilket visas av något av följande laboratorievärden: a) Absolut antal neutrofiler (ANC) <1,5×10^9 / L. b) Trombocytantal <100×10^9 / L. c) Hemoglobin <90 g/L (<9 g/dL). d) Alaninaminotransferas > 2,5 × övre normalgräns (ULN) om inga påvisbara levermetastaser eller > 5 × ULN i närvaro av levermetastaser. e) Aspartataminotransferas (ASAT) > 2,5 × ULN om inga påvisbara levermetastaser eller > 5 × ULN i närvaro av levermetastaser. f) Totalt bilirubin (TBL) > 1,5 × ULN om inga levermetastaser eller > 3 × ULN i närvaro av dokumenterat Gilberts syndrom (okonjugerad hyperbilirubinemi) eller levermetastaser. g) Kreatinin > 1,5 × ULN samtidigt med kreatininclearance < 50 ml/min (mätt eller beräknat med Cockcroft-Gault-ekvationen); Bekräftelse av kreatininclearance krävs endast när kreatinin är > 1,5 × ULN. h) ALB <28 g/L.
8. Tidigare medicinsk historia av interstitiell lungsjukdom, läkemedelsinducerad interstitiell lungsjukdom, strålningspneumonit som krävde steroidbehandling eller något bevis på kliniskt aktiv interstitiell lungsjukdom.
9. Kvinnor som ammar eller har positivt urin- eller serumgraviditetstest vid screeningbesöket.
10. Tidigare överkänslighet mot någon aktiv eller inaktiv ingrediens i Almonertinib, eller mot läkemedel med en liknande kemisk struktur eller klass som Almonertinib.
11. Utredarens bedömning att patienten inte ska delta i studien om det är osannolikt att patienten kommer att följa studiens procedurer, restriktioner och krav.
12. All allvarlig och okontrollerad ögonsjukdom som enligt ögonläkarens uppfattning kan utgöra en specifik risk för patientens säkerhet.
13. Varje sjukdom eller tillstånd som, enligt utredarens åsikt, skulle äventyra patientens säkerhet eller störa studiebedömningar.