Almonertinib con bevacizumab para pacientes con CPNM con mutación en EGFR y metástasis leptomeníngea (ATTRACT)

Criterios de inclusión:

1. Hombre o mujer, edad entre 18 y 75 años.
2. La puntuación del estado físico del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) es de 0 a 2 y no se ha deteriorado en las 2 semanas anteriores, con una supervivencia mínima esperada de 12 semanas.
3. Pacientes histológicamente confirmados con metástasis leptomeníngea de NSCLC mediante examen citológico de líquido cefalorraquídeo positivo.
4. Se confirma que las muestras de tejido tumoral o la sangre son mutaciones sensibles a EGFR (incluida la eliminación del exón 19 o L858R).
5. Debe haber al menos una lesión extracraneal medible que no haya sido tratada localmente en el momento de la inscripción.
6. Las mujeres deben usar medidas anticonceptivas adecuadas durante todo el estudio; no debe estar amamantando en el momento de la selección, durante el estudio y hasta 3 meses después de la finalización del estudio; y debe tener una prueba de embarazo negativa antes del inicio de la dosificación si tiene potencial fértil o debe tener evidencia de no potencial fértil al cumplir con 1 de los siguientes criterios en la selección: a) Posmenopáusica definida como una edad de más de 50 años y amenorreica durante al menos 12 meses después del cese de todos los tratamientos hormonales exógenos. b) Las mujeres menores de 50 años se considerarían posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses o más, tras la suspensión de tratamientos hormonales exógenos, y con niveles de hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico para el laboratorio. c) Documentación de esterilización quirúrgica irreversible por histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral, pero no por ligadura de trompas.
7. Los pacientes varones deben estar dispuestos a usar métodos anticonceptivos de barrera (es decir, condones).
8. Para la inclusión en el estudio, el paciente debe proporcionar un consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento con cualquiera de los siguientes: a) Tratamiento previo con terapia anticancerosa sistémica para NSCLC localmente avanzado o metastásico, incluida quimioterapia, terapia biológica, inmunoterapia o cualquier fármaco en investigación. b) Tratamiento previo con un TKI de EGFR. c) Cirugía mayor (excluyendo la colocación de un acceso vascular) dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. d) Radioterapia con un campo de radiación limitado para paliación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, con la excepción de pacientes que reciben radiación en > 30 % de la médula ósea o con un campo de radiación amplio dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. e) Medicamentos que son predominantemente inhibidores o inductores fuertes de CYP3A4 o sustratos sensibles de CYP3A4 con un rango terapéutico estrecho dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
2. Pacientes con otras neoplasias malignas, excepto carcinoma basocelular y carcinoma in situ.
3. Cualquier toxicidad no resuelta de la terapia anterior mayor que los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) Grado 1 al momento de comenzar el tratamiento del estudio, con la excepción de alopecia y Grado 2, neuropatía relacionada con la terapia previa con platino.
4. Cualquier evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas, incluida la hipertensión no controlada o la diátesis hemorrágica activa, que, en opinión del investigador, hace que no sea deseable que el paciente participe en el ensayo O que pondría en peligro el cumplimiento del protocolo, como una infección activa. No se requiere la detección de enfermedades crónicas.
5. Náuseas, vómitos o enfermedades gastrointestinales crónicas refractarias, incapacidad para tragar el fármaco del estudio o resección intestinal significativa anterior que impediría la absorción adecuada de Almonertinib.
6. Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos: a) Intervalo QT medio corregido en reposo (QTc) > 470 ms obtenido de 3 electrocardiogramas (ECG), utilizando la máquina de ECG de la clínica de detección y la fórmula de Fridericia para la corrección del intervalo QT (QTcF). b) Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo (p. ej., bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado, bloqueo cardíaco de segundo grado, intervalo PR > 250 ms). c) Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o riesgo de eventos arrítmicos, como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT prolongado congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado o muerte súbita inexplicable antes de los 40 años en familiares de primer grado o cualquier medicación concomitante conocida por prolongar el intervalo QT. d) Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50%.
7. Reserva de médula ósea o función orgánica inadecuada, demostrada por cualquiera de los siguientes valores de laboratorio: a) Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) <1,5×10^9/L. b) Recuento de plaquetas <100×10^9/L. c) Hemoglobina <90 g/L (<9 g/dL). d) Alanina aminotransferasa > 2,5 × límite superior de la normalidad (LSN) si no hay metástasis hepáticas demostrables o > 5 × LSN en presencia de metástasis hepáticas. e) Aspartato aminotransferasa (AST) > 2,5 × ULN si no hay metástasis hepáticas demostrables o > 5 × ULN en presencia de metástasis hepáticas. f) Bilirrubina total (TBL) > 1,5 × ULN si no hay metástasis hepáticas o > 3 × ULN en presencia de síndrome de Gilbert documentado (hiperbilirrubinemia no conjugada) o metástasis hepáticas. g) creatinina > 1,5 × ULN concurrente con aclaramiento de creatinina < 50 ml/min (medido o calculado mediante la ecuación de Cockcroft-Gault); la confirmación del aclaramiento de creatinina solo es necesaria cuando la creatinina es > 1,5 × LSN. h) ALB <28 g/L.
8. Antecedentes médicos de enfermedad pulmonar intersticial, enfermedad pulmonar intersticial inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requirió tratamiento con esteroides o cualquier evidencia de enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa.
9. Mujeres que están amamantando o tienen una prueba de embarazo en orina o suero positiva en la visita de selección.
10. Antecedentes de hipersensibilidad a cualquier ingrediente activo o inactivo de Almonertinib, o a fármacos con una estructura química o clase similar a Almonertinib.
11. El juicio del investigador de que el paciente no debe participar en el estudio si es poco probable que cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.
12. Cualquier enfermedad ocular grave y no controlada que, a juicio del oftalmólogo, pueda presentar un riesgo específico para la seguridad del paciente.
13. Cualquier enfermedad o condición que, en opinión del Investigador, comprometería la seguridad del paciente o interferiría con las evaluaciones del estudio.