Альмонертиниб с бевацизумабом у пациентов с EGFR-мутантным НМРЛ с лептоменингеальными метастазами (ATTRACT)

Критерии включения:

1. Мужчина или женщина, возраст 18-75 лет.
2. Оценка физического состояния по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) составляет 0-2 и не ухудшалась в течение предыдущих 2 недель, при этом минимальная ожидаемая выживаемость составляет 12 недель.
3. Гистологически подтвержденные пациенты с лептоменингиальными метастазами НМРЛ положительным цитологическим исследованием спинномозговой жидкости.
4. Подтверждено, что образцы опухолевой ткани или крови являются мутациями, чувствительными к EGFR (включая делецию экзона 19 или L858R).
5. Должно быть по крайней мере одно поддающееся измерению экстракраниальное поражение, которое не подвергалось местному лечению на момент включения.
6. Женщины должны использовать адекватные меры контрацепции на протяжении всего исследования; не следует кормить грудью на момент скрининга, во время исследования и в течение 3 месяцев после завершения исследования; и должен иметь отрицательный тест на беременность до начала дозирования, если имеет детородный потенциал, или должен иметь доказательства недетородного потенциала при выполнении 1 из следующих критериев при скрининге: 12 месяцев после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов. b) Женщины моложе 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев и более после прекращения экзогенного гормонального лечения, а уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) находятся в постменопаузальном диапазоне для лаборатория. в) Документация о необратимой хирургической стерилизации путем гистерэктомии, двусторонней овариэктомии или двусторонней сальпингэктомии, но не путем перевязки маточных труб.
7. Пациенты мужского пола должны быть готовы использовать барьерную контрацепцию (например, презервативы).
8. Для включения в исследование пациент должен предоставить письменное информированное согласие.

Критерий исключения:

1. Лечение любым из следующих способов: а) Предшествующее лечение системной противораковой терапией при местнопрогрессирующем или метастатическом НМРЛ, включая химиотерапию, биологическую терапию, иммунотерапию или любое исследуемое лекарственное средство. б) Предшествующее лечение ИТК EGFR. c) Серьезная операция (за исключением установки сосудистого доступа) в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата. г) лучевая терапия с ограниченным полем облучения для паллиативного лечения в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата, за исключением пациентов, получающих облучение > 30% костного мозга или с широким полем облучения в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата. e) Лекарства, которые преимущественно являются сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4 или чувствительными субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном в течение 7 дней после первой дозы исследуемого препарата.
2. Пациенты с другими злокачественными новообразованиями, кроме базально-клеточной карциномы и карциномы in situ.
3. Любая нерешенная токсичность от предшествующей терапии выше, чем 1-я степень по Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE) на момент начала исследуемого лечения, за исключением алопеции и 2-й степени, нейропатии, связанной с предшествующей терапией препаратами платины.
4. Любые признаки тяжелых или неконтролируемых системных заболеваний, включая неконтролируемую гипертензию или активный геморрагический диатез, которые, по мнению исследователя, делают нежелательным участие пациента в исследовании ИЛИ могут поставить под угрозу соблюдение протокола, например активная инфекция. Скрининг на хронические заболевания не требуется.
5. Рефрактерная тошнота, рвота или хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, неспособность проглотить исследуемый препарат или предшествующая значительная резекция кишечника, препятствующая адекватному всасыванию альмонертиниба.
6. Любой из следующих кардиологических критериев: а) Среднее значение скорректированного интервала QT в покое (QTc) > 470 мс, полученное из 3 электрокардиограмм (ЭКГ) с использованием аппарата ЭКГ скрининговой клиники и формулы Фридериции для коррекции интервала QT (QTcF). б) любые клинически значимые нарушения ритма, проводимости или морфологии ЭКГ покоя (например, полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца третьей степени, блокада сердца второй степени, интервал PR > 250 мс). в) Любые факторы, повышающие риск удлинения интервала QTc или риск аритмических событий, такие как сердечная недостаточность, гипокалиемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть в возрасте до 40 лет у родственников первой степени родства или любое сопутствующее лекарство, известное как удлиняющее интервал QT. г) фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50%.
7. Недостаточный резерв костного мозга или функция органа, что подтверждается любым из следующих лабораторных показателей: а) Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) <1,5×10^9/л. б) Количество тромбоцитов <100×10^9/л. в) Количество тромбоцитов <100×10^9/л. Гемоглобин <90 г/л (<9 г/дл). г) Аланинаминотрансфераза > 2,5 × верхняя граница нормы (ВГН), если нет явных метастазов в печени, или > 5 × ВГН при наличии метастазов в печени. д) уровень аспартатаминотрансферазы (АСТ) > 2,5 × ВГН при отсутствии метастазов в печени или > 5 × ВГН при наличии метастазов в печени. f) Общий билирубин (TBL) > 1,5 × ВГН при отсутствии метастазов в печени или > 3 × ВГН при наличии документально подтвержденного синдрома Жильбера (неконъюгированная гипербилирубинемия) или метастазов в печени. g) уровень креатинина > 1,5 × ВГН при клиренсе креатинина < 50 мл/мин (измеренный или рассчитанный по уравнению Кокрофта-Голта); подтверждение клиренса креатинина требуется только в том случае, если креатинин > 1,5 × ВГН. з) АЛБ <28 г/л.
8. Наличие в анамнезе интерстициального заболевания легких, лекарственного интерстициального заболевания легких, радиационного пневмонита, требующего лечения стероидами, или любых признаков клинически активного интерстициального заболевания легких.
9. Женщины, кормящие грудью или имеющие положительный результат теста мочи или сыворотки на беременность во время скринингового визита.
10. Гиперчувствительность к любому активному или неактивному ингредиенту альмонертиниба или к препаратам с химической структурой или классом, аналогичным альмонертинибу, в анамнезе.
11. Решение исследователя о том, что пациенту не следует участвовать в исследовании, если маловероятно, что пациент будет соблюдать процедуры, ограничения и требования исследования.
12. Любое тяжелое и неконтролируемое глазное заболевание, которое, по мнению офтальмолога, может представлять определенный риск для безопасности пациента.
13. Любое заболевание или состояние, которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу безопасность пациента или помешать оценке исследования.