Almonertinib met Bevacizumab voor EGFR-mutante NSCLC-patiënten met leptomeningeale metastase (ATTRACT)

Inclusiecriteria:

1. Man of vrouw, leeftijd in 18-75 jaar.
2. De fysieke statusscore van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) is 0-2 en is de afgelopen 2 weken niet verslechterd, met een minimale verwachte overleving van 12 weken.
3. Histologisch bevestigde patiënten met NSCLC leptomeningeale metastase door positief cytologisch onderzoek van cerebrospinale vloeistof.
4. Er is bevestigd dat tumorweefselmonsters of bloed EGFR-gevoelige mutaties zijn (inclusief exon 19-deletie of L858R).
5. Er moet ten minste één meetbare extracraniale laesie zijn die niet lokaal is behandeld op het moment van inschrijving.
6. Vrouwen dienen tijdens het onderzoek adequate anticonceptiemaatregelen te nemen; mag geen borstvoeding geven op het moment van de screening, tijdens het onderzoek en tot 3 maanden na afronding van het onderzoek; en moet een negatieve zwangerschapstest hebben voordat de dosering wordt gestart als u zwanger kunt worden of moet bewijs hebben dat u niet zwanger kunt worden door te voldoen aan 1 van de volgende criteria bij de screening: a) Postmenopauzaal gedefinieerd als een leeftijd van meer dan 50 jaar en amenorroe gedurende ten minste 12 maanden na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen. b) Vrouwen jonger dan 50 jaar worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest, na stopzetting van exogene hormonale behandelingen, en met niveaus van luteïniserend hormoon (LH) en follikelstimulerend hormoon (FSH) in het postmenopauzale bereik voor het laboratorium. c) Documentatie van onomkeerbare chirurgische sterilisatie door hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of bilaterale salpingectomie, maar niet door afbinden van de eileiders.
7. Mannelijke patiënten moeten bereid zijn om barrière-anticonceptie (d.w.z. condooms) te gebruiken.
8. Voor opname in de studie moet de patiënt een schriftelijke geïnformeerde toestemming geven.

Uitsluitingscriteria:

1. Behandeling met een van de volgende: a) Voorafgaande behandeling met systemische antikankertherapie voor lokaal gevorderde of gemetastaseerde NSCLC, waaronder chemotherapie, biologische therapie, immunotherapie of een ander onderzoeksgeneesmiddel. b) Voorafgaande behandeling met een EGFR TKI. c) Grote operatie (exclusief plaatsing van vasculaire toegang) binnen 4 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. d) Radiotherapie met een beperkt bestralingsveld voor palliatie binnen 4 weken na de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel, met uitzondering van patiënten die bestraling krijgen tot > 30% van het beenmerg of met een breed bestralingsveld binnen 4 weken na de eerste dosis dosis studiegeneesmiddel. e) Medicijnen die voornamelijk sterke CYP3A4-remmers of -inductoren zijn of gevoelige substraten van CYP3A4 met een smal therapeutisch bereik binnen 7 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
2. Patiënten met andere maligniteiten, behalve basaalcelcarcinoom en carcinoom in situ.
3. Alle onopgeloste toxiciteiten van eerdere therapie groter dan Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Graad 1 op het moment van aanvang van de studiebehandeling, met uitzondering van alopecia en Graad 2, eerdere platinatherapie-gerelateerde neuropathie.
4. Elk bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten, waaronder ongecontroleerde hypertensie of actieve bloedingsdiathesen, die het naar de mening van de onderzoeker onwenselijk maken voor de patiënt om deel te nemen aan de studie OF die naleving van het protocol in gevaar zou kunnen brengen, zoals actieve infectie. Screening op chronische aandoeningen is niet verplicht.
5. Weerbarstige misselijkheid, braken of chronische gastro-intestinale aandoeningen, onvermogen om het onderzoeksgeneesmiddel door te slikken of eerdere significante darmresectie die adequate absorptie van Almonertinib zou verhinderen.
6. Een van de volgende cardiale criteria: a) Gemiddeld gecorrigeerd QT-interval in rust (QTc) > 470 ms verkregen uit 3 elektrocardiogrammen (ECG's), met behulp van het ECG-apparaat van de screeningkliniek en Fridericia's formule voor QT-intervalcorrectie (QTcF). b) Alle klinisch belangrijke afwijkingen in het ritme, de geleiding of de morfologie van het rust-ECG (bijv. volledig linkerbundeltakblok, derdegraads hartblok, tweedegraads hartblok, PR-interval > 250 ms). c) Factoren die het risico op QTc-verlenging of het risico op aritmische gebeurtenissen verhogen, zoals hartfalen, hypokaliëmie, congenitaal lang-QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang-QT-syndroom of onverklaarbaar plotseling overlijden onder de 40 jaar bij eerstegraads familieleden of eventuele gelijktijdige medicatie waarvan bekend is dat deze het QT-interval verlengt. d) Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 50%.
7. Onvoldoende beenmergreserve of orgaanfunctie, zoals aangetoond door een van de volgende laboratoriumwaarden: a) Absoluut aantal neutrofielen (ANC) <1,5×10^9 / L. b) Aantal bloedplaatjes <100×10^9 / L. c) Hemoglobine <90 g/l (<9 g/dl). d) Alanineaminotransferase > 2,5 × bovengrens van normaal (ULN) indien geen aantoonbare levermetastasen of > 5 × ULN in aanwezigheid van levermetastasen. e) Aspartaataminotransferase (AST) > 2,5 × ULN indien geen aantoonbare levermetastasen of > 5 × ULN in aanwezigheid van levermetastasen. f) Totaal bilirubine (TBL) > 1,5 × ULN indien geen levermetastasen of > 3 × ULN in aanwezigheid van gedocumenteerd syndroom van Gilbert (ongeconjugeerde hyperbilirubinemie) of levermetastasen. g) Creatinine > 1,5 × ULN gelijktijdig met creatinineklaring < 50 ml/min (gemeten of berekend met de Cockcroft-Gault-vergelijking); bevestiging van creatinineklaring is alleen vereist wanneer creatinine > 1,5 × ULN is. h) ALB <28 g/L.
8. Medische voorgeschiedenis van interstitiële longziekte, door geneesmiddelen veroorzaakte interstitiële longziekte, bestralingspneumonitis waarvoor behandeling met steroïden nodig was, of enig bewijs van klinisch actieve interstitiële longziekte.
9. Vrouwen die borstvoeding geven of een positieve urine- of serumzwangerschapstest hebben bij het screeningsbezoek.
10. Geschiedenis van overgevoeligheid voor een actief of inactief ingrediënt van Almonertinib, of voor geneesmiddelen met een vergelijkbare chemische structuur of klasse als Almonertinib.
11. Oordeel van de onderzoeker dat de patiënt niet aan het onderzoek mag deelnemen als het onwaarschijnlijk is dat de patiënt voldoet aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten.
12. Elke ernstige en ongecontroleerde oogaandoening die volgens de oogarts een specifiek risico voor de veiligheid van de patiënt kan vormen.
13. Elke ziekte of aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de patiënt in gevaar zou kunnen brengen of studiebeoordelingen zou verstoren.