Fas Ib/II enarmad studie av mFOLFOX6, Bevacizumab och Atezolizumab vid avancerad gallvägscancer (COMBATBIL)

Inklusionskriterier:

1. Undertecknat formulär för informerat samtycke
2. Ålder ≥ 18 år vid tidpunkten för inkludering i studien
3. Förmåga att följa studieprotokollet, enligt utredarens bedömning
4. Histologiskt bekräftad avancerad BTC
5. Patienten måste ha fått minst en tidigare linje av systemisk terapi i avancerad BTC
6. Adjuvant eller neoadjuvant kemoterapi är tillåtet, förutsatt att den avslutas minst 6 månader innan studiebehandlingen påbörjas
7. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) på 0 eller 1
8. Förväntad livslängd > 12 veckor
9. Mätbar sjukdom, enligt RECIST v1.1. Lesioner avsedda att biopsieras bör inte definieras som målskador
10. Tumören måste vara tillgänglig för biopsier och patient som är villig att tillhandahålla vävnad från en nyligen erhållen biopsi av en tumörskada
11. Adekvat hematologisk funktion och ändorgansfunktion, definierad av följande laboratorietestresultat, erhållna inom 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjas.
12. För kvinnor i fertil ålder: Negativt serumgraviditetstest inom 21 dagar före cykel 1 dag 1 (C1D1). Överenskommelse om att förbli abstinent (avstå från heterosexuellt samlag) eller användning av preventivmedel som resulterar i en misslyckandefrekvens på ≤ 1 % per år under behandlingsperioden och i minst 180 dagar efter den senaste studiebehandlingen
13. För män: överenskommelse om att förbli abstinent (avstå från heterosexuellt samlag) eller använda preventivmedel och avtal om att avstå från att donera spermier.

Exklusions kriterier:

1. Andra maligniteter än BTC inom 3 år före C1D1 med undantag för de med en försumbar risk för metastasering eller död (t.ex. förväntad 5-års total överlevnad > 90%) som behandlats med förväntat kurativt resultat (såsom adekvat behandlat karcinom in situ av livmoderhalsen, basal- eller skivepitelcancer, lokaliserad prostatacancer behandlad kirurgiskt, ductal carcinom in situ behandlad kirurgiskt)
2. Patienter med känd mikrosatellitinstabilitet hög (MSI-H) status. Patienter med okänd MSI-status är berättigade och MSI-status kommer att analyseras retrospektivt. Patienter som sedan bestäms vara MSI-H kommer att tillåtas fortsätta studiebehandlingen, men kommer att ersättas av mikrosatellitstabila (MSS) eller MSI-låga tumörer.
3. Obehandlade metastaser i centrala nervsystemet (CNS). Behandling av hjärnmetastaser, antingen genom kirurgiska eller strålningstekniker, måste ha avslutats minst 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjas.
4. Strålbehandling inom 21 dagar före C1D1 och/eller kvarstående strålningsrelaterade biverkningar
5. Tidigare allogen benmärgstransplantation eller solid organtransplantation för annan malignitet i det förflutna
6. Ryggmärgskompression inte definitivt behandlad med kirurgi och/eller strålning
7. Okontrollerad pleurautgjutning, perikardutgjutning eller ascites som kräver återkommande dräneringsprocedurer
8. Okontrollerad tumörsmärta. Patienter som behöver narkotiska smärtstillande läkemedel under screening bör ha en stabil dosregim före C1D1. Asymtomatiska metastaserande lesioner som sannolikt skulle orsaka funktionella brister eller svårbehandlad smärta med ytterligare tillväxt (t.ex. epidural metastasering som för närvarande inte är associerad med ryggmärgskompression) bör övervägas för lokoregional terapi om så är lämpligt före inskrivningen.
9. Behandling med något prövningsmedel eller godkänd terapi inom 28 dagar eller två halveringstider för prövningsmedel (beroende på vilket som är längre) före C1D1
10. Tidigare behandling med CD137-agonister eller immunkontrollpunktsblockadterapier, inklusive anti-PD-1 och anti-PD-L1, eller VEGF/VEGFR-hämmare
11. Känd dihydropyrimidindehydrogenasbrist eller tymidylatsyntasgenpolymorfism som predisponerar patienten för 5-fluorouracil (5-FU) toxicitet
12. Anamnes med allvarliga allergiska, anafylaktiska eller andra överkänslighetsreaktioner mot chimära eller humaniserade antikroppar eller fusionsproteiner
13. Känd överkänslighet eller allergi mot bioläkemedel som produceras i äggstocksceller från kinesisk hamster eller någon komponent i atezolizumab- eller bevacizumab-formuleringar
14. Pågående eller nyligen (inom 10 dagar efter studieregistreringen) användning av acetylsalicylsyra (> 325 mg/dag), klopidogrel (> 75 mg/dag) eller trombolytiska medel för terapeutiska ändamål

15. Historik med kliniskt signifikant hjärt- eller lungdysfunktion inklusive följande:

    • Otillräckligt kontrollerad hypertoni (som definieras som systoliskt blodtryck > 140 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck > 90 mmHg som är behandlat eller obehandlat)
    • Tidigare historia av hypertonisk kris eller hypertensiv encefalopati
    • Signifikant vaskulär sjukdom (t.ex. aortaaneurysm som kräver kirurgisk reparation eller nyligen genomförd arteriell trombos) inom 6 månader efter C1D1
    • Anamnes med stroke eller övergående ischemisk attack inom 6 månader före C1D1
    • Signifikant hjärt-kärlsjukdom [såsom New York Heart Association (NYHA) hjärtsjukdom (klass II eller högre), hjärtinfarkt eller cerebrovaskulär olycka] inom 3 månader före C1D1, svår hjärtarytmi som kräver medicinering eller allvarliga överledningsstörningar, instabila arytmier, akuta arytmier, kranskärlssyndrom (inklusive instabil angina), eller historia av kranskärlsplastik/stenting/bypasstransplantation inom de senaste 6 månaderna.
    • Patienter med känd vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) < 40 % kommer att exkluderas
    • Patienter med känd kranskärlssjukdom, kongestiv hjärtsvikt som inte uppfyller ovanstående kriterier eller LVEF < 50 % måste ha en stabil medicinsk regim som är optimerad enligt den behandlande läkarens åsikt, i samråd med en kardiolog vid behov
16. Historik av idiopatisk lungfibros, organiserande lunginflammation (t.ex. bronchiolit obliterans), läkemedelsinducerad pneumonit, idiopatisk pneumonit eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av datortomografi (CT) av bröstet
17. Större kirurgiska ingrepp inom 4 veckor före C1D1 eller förväntan om behov av ett större kirurgiskt ingrepp under studiens gång
18. Bevis på tumör som invaderar eller angränsar till stora blodkärl
19. Allvarligt icke-läkande sår, aktivt sår eller obehandlad benfraktur
20. Anamnes på bukfistel eller perforation i mag-tarmkanalen inom 6 månader före C1D1
21. Historik med hemoptys (≥ ½ tesked ljusrött blod per episod), eller någon annan allvarlig blödning, eller risk för blödning (gastrointestinal historia av blödningar, magsår, etc.)
22. INR > 1,5 och aPTT > 1,5 x ULN inom 7 dagar före C1D1 (exklusive patienter på profylaktisk eller terapeutisk antikoagulering)
23. Historik eller tecken på ärftlig blödningsdiates eller signifikant koagulopati med risk för blödning
24. Proteinuri vid screening som visas med urinsticka ≥ 2+ eller 24-timmars proteinuri > 1,0 g
25. Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (inklusive, men inte begränsat till, kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, talidomid och antitumörnekrosfaktor (TNF)-alfamedel) inom 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjas, eller förväntan om behov för systemisk immunsuppressiv medicinering under studiebehandling
26. Systemiska immunstimulerande medel (inklusive men inte begränsat till interferoner och interleukin [IL]-2) är förbjudna inom 4 veckor eller fem halveringstider av läkemedlet (beroende på vilket som är längre) före C1D1

27. Autoimmuna tillstånd: Anamnes med autoimmun sjukdom inklusive men inte begränsat till myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, vaskulär trombos associerad med antifosfolipidsyndrom, Wegeners granulomatosis, Guillassyndrom, Sjögren's multipelsyndrom, Sjögren's syndrom. skleros, vaskulit eller glomerulonefrit med följande undantag:

    • Patienter med en historia av autoimmunrelaterad hypotyreos som tar sköldkörtelersättningshormon är berättigade till studien
    • Patienter med kontrollerad typ 1-diabetes mellitus
    • Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med endast dermatologiska manifestationer (t.ex. patienter med psoriasisartrit är uteslutna) är berättigade till studien förutsatt att alla följande villkor är uppfyllda: Utslag måste täcka mindre än 10 % av kroppsytan , sjukdomen är väl kontrollerad vid baslinjen och kräver endast lågpotenta topikala kortikosteroider, ingen förekomst av akuta exacerbationer av det underliggande tillståndet som kräver psoralen plus ultraviolett A-strålning, metotrexat, retinoider, biologiska medel, orala kalcineurinhämmare eller högpotenta eller orala kortikosteroider de senaste 12 månaderna

28. Infektionssjukdomar

    • Allvarlig infektion inom 4 veckor före initiering av C1D1, inklusive, men inte begränsat till, sjukhusvistelse för komplikationer av infektion, bakteriemi eller svår lunginflammation
    • Behandling med terapeutiska orala eller intravenösa antibiotika inom 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjas
    • Patienter med aktiv hepatit B (kronisk eller akut, definierad som att ha ett positivt hepatit B-ytantigen [HBsAg]-test vid screening)
    • Patienter med tidigare hepatit B-virus (HBV)-infektion eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp [anti-HBc] och frånvaro av HBsAg) är berättigade. HBV DNA-test måste utföras på dessa patienter före C1D1.
    • Patienter med aktiv hepatit C. Patienter som är positiva för antikropp mot hepatit C-virus (HCV) är endast berättigade om polymeraskedjereaktion (PCR) är negativ för HCV-RNA.
    • Positivt HIV-test vid screening eller när som helst före screening. Patienter utan ett tidigare positivt HIV-testresultat kommer att genomgå ett HIV-test vid screening, om det inte är tillåtet enligt lokala bestämmelser
    • Känd aktiv tuberkulos
    • Patienter får inte få någon form av levande, försvagat vaccin (t. Fluenz® Tetra) inom 4 veckor före C1D1 eller när som helst under studien och i minst 5 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet.
29. Gravid eller ammande eller planerar att bli gravid under studien eller inom 5 månader efter slutdos för atezolizumab eller 6 månader för bevacizumab. Kvinnor som inte är postmenopausala (≥ 12 sammanhängande månader av amenorré utan någon annan identifierad orsak än klimakteriet) eller kirurgiskt sterila måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 21 dagar före C1D1.
30. Okontrollerad allvarlig medicinsk eller psykiatrisk sjukdom