Ib/II. fázisú, egykarú vizsgálat az mFOLFOX6-ról, a bevacizumabról és az atezolizumabról előrehaladott epeúti rákban (COMBATBIL)

Bevételi kritériumok:

1. Aláírt beleegyező nyilatkozat
2. Életkor ≥ 18 év a vizsgálatba való bevonás időpontjában
3. A vizsgálati protokollnak való megfelelés képessége a vizsgáló megítélése szerint
4. Szövettanilag igazolt előrehaladott BTC
5. A betegnek legalább egy korábbi szisztémás terápiában kell részesülnie előrehaladott stádiumú BTC-ben
6. Adjuváns vagy neoadjuváns kemoterápia megengedett, feltéve, hogy azt legalább 6 hónappal a vizsgálati kezelés megkezdése előtt befejezték
7. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport Teljesítmény Státusz (ECOG PS) 0 vagy 1
8. Várható élettartam > 12 hét
9. Mérhető betegség a RECIST v1.1 szerint. A biopsziás elváltozásokat nem szabad céllézióként definiálni
10. A daganatnak hozzáférhetőnek kell lennie a biopsziák számára, és a páciensnek hajlandónak kell lennie szövetet szolgáltatni egy tumorsérülés újonnan kapott biopsziájából
11. Megfelelő hematológiai és végszervi funkció, amelyet a következő laboratóriumi vizsgálati eredmények határoznak meg, amelyeket a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 14 napon belül értek el.
12. Fogamzóképes nők esetében: Negatív szérum terhességi teszt az 1. ciklus 1. napját megelőző 21 napon belül (C1D1). beleegyezik abba, hogy absztinens marad (tartózkodik a heteroszexuális érintkezéstől) vagy olyan fogamzásgátló módszerek alkalmazását, amelyek ≤ 1%-os sikertelenséget eredményeznek évente a kezelési időszak alatt és az utolsó vizsgálati kezelés után legalább 180 napig
13. Férfiak esetében: beleegyezik abba, hogy tartózkodik absztinenstől (tartózkodik a heteroszexuális érintkezéstől), vagy fogamzásgátló módszert alkalmaz, és beleegyezik abba, hogy tartózkodik a sperma adományozásától.

Kizárási kritériumok:

1. A BTC-től eltérő rosszindulatú daganatok a C1D1 előtti 3 éven belül, kivéve azokat, amelyeknél elhanyagolható az áttétképződés vagy a halálozás kockázata (pl. a várható 5 éves teljes túlélés > 90%), amelyeket a várt gyógyító eredménnyel kezeltek (például megfelelően kezelt in situ carcinoma méhnyak, bazális vagy laphámsejtes bőrrák, sebészileg kezelt lokalizált prosztatarák, in situ műtétileg kezelt ductalis karcinóma)
2. Azok a betegek, akiknek ismert mikroszatellit-instabilitása magas (MSI-H). Az ismeretlen MSI-státuszú betegek jogosultak erre, és az MSI-státuszt visszamenőleg elemzik. Azok a betegek, akikről megállapítják, hogy MSI-H, folytathatják a vizsgálati kezelést, de helyettük mikroszatellit-stabil (MSS) vagy alacsony MSI-szintű daganatok lépnek.
3. Kezeletlen központi idegrendszeri (CNS) metasztázisok. Az agyi áttétek sebészeti vagy sugárkezelési kezelését legalább 4 héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt be kell fejezni.
4. Sugárterápia a C1D1-et megelőző 21 napon belül és/vagy a sugárzással összefüggő káros hatások fennmaradása
5. Korábbi allogén csontvelő-transzplantáció vagy szilárd szervátültetés más rosszindulatú daganat miatt
6. A gerincvelő-kompressziót nem kezelték véglegesen műtéttel és/vagy sugárzással
7. Kontrollálatlan pleurális folyadékgyülem, szívburok folyadékgyülem vagy ismétlődő vízelvezetést igénylő ascites
8. Kontrollálatlan daganatos fájdalom. Azoknak a betegeknek, akiknek kábítószeres fájdalomcsillapításra van szükségük a szűrés során, a C1D1 előtt stabil adagolási rendet kell kapniuk. A tünetmentes metasztatikus elváltozások, amelyek valószínűleg funkcionális hiányosságokat vagy kezelhetetlen fájdalmat okoznának további növekedéssel (pl. epidurális áttét, amely jelenleg nem kapcsolódik gerincvelő-kompresszióhoz), fontolóra kell venni a loko-regionális terápia alkalmazását a beiratkozás előtt.
9. Kezelés bármely vizsgált szerrel vagy jóváhagyott terápiával a C1D1 előtti 28 napon belül vagy két vizsgálati szer felezési idején belül (amelyik hosszabb)
10. Korábbi kezelés CD137 agonistákkal vagy immun-ellenőrzőpont blokád terápiákkal, beleértve az anti-PD-1 és anti-PD-L1 vagy VEGF/VEGFR inhibitorokat
11. Ismert dihidropirimidin-dehidrogenáz-hiány vagy timidilát-szintáz-gén-polimorfizmus, amely hajlamosítja a beteget 5-fluorouracil (5-FU) toxicitásra
12. Súlyos allergiás, anafilaxiás vagy egyéb túlérzékenységi reakciók a kórtörténetben kiméra vagy humanizált antitestekkel vagy fúziós fehérjékkel szemben
13. Ismert túlérzékenység vagy allergia kínai hörcsög petefészek sejtjeiben termelt biogyógyszerekkel vagy az atezolizumab vagy bevacizumab készítmények bármely összetevőjével szemben
14. Acetilszalicilsav (> 325 mg/nap), klopidogrél (> 75 mg/nap) vagy trombolitikus szerek jelenlegi vagy közelmúltbeli (a vizsgálatba való felvételétől számított 10 napon belül) terápiás célú alkalmazása

15. Klinikailag jelentős szív- vagy tüdőműködési zavar a kórtörténetben, beleértve a következőket:

    • Nem megfelelően kontrollált magas vérnyomás (amelyet kezelt vagy nem kezelt szisztolés vérnyomás > 140 Hgmm és/vagy diasztolés vérnyomás > 90 Hgmm)
    • Korábbi hipertóniás krízis vagy hipertóniás encephalopathia
    • Jelentős érbetegség (pl. műtéti javítást igénylő aorta aneurizma vagy közelmúltbeli artériás trombózis) a C1D1-től számított 6 hónapon belül
    • Az anamnézisben szereplő stroke vagy átmeneti ischaemiás roham a C1D1 előtti 6 hónapon belül
    • Jelentős szív- és érrendszeri betegség [például New York Heart Association (NYHA) szívbetegsége (II. osztályú vagy magasabb), szívinfarktus vagy cerebrovaszkuláris baleset] a C1D1-et megelőző 3 hónapon belül, súlyos szívritmuszavar, amely gyógyszert igényel, vagy súlyos vezetési rendellenességek, instabil aritmiák, akut koszorúér-szindrómák (beleértve az instabil anginát is), vagy a kórtörténetben szereplő koszorúér-angioplasztika/stentelés/bypass graft az elmúlt 6 hónapban.
    • Azok a betegek, akiknek ismert bal kamrai ejekciós frakciója (LVEF) < 40%, kizárásra kerül
    • Az ismert koszorúér-betegségben, a fenti kritériumoknak nem megfelelő pangásos szívelégtelenségben, vagy az LVEF < 50%-ban szenvedő betegeknek stabil, a kezelőorvos véleménye szerint optimalizált kezelési rendet kell alkalmazni, adott esetben kardiológussal egyeztetve.
16. Az anamnézisben szereplő idiopátiás tüdőfibrózis, tüdőgyulladás (pl. bronchiolitis obliterans), gyógyszer által kiváltott tüdőgyulladás, idiopátiás tüdőgyulladás vagy aktív tüdőgyulladásra utaló jelek a mellkasi számítógépes tomográfia (CT) szűrése során
17. Jelentősebb sebészeti beavatkozás a C1D1-et megelőző 4 héten belül, vagy annak előrejelzése, hogy nagy műtéti beavatkozásra lesz szükség a vizsgálat során
18. Bizonyíték arra, hogy a daganat behatol a fő erekbe vagy összeér
19. Súlyos, nem gyógyuló seb, aktív fekély vagy kezeletlen csonttörés
20. Hasi fisztula vagy gyomor-bélrendszeri perforáció a kórtörténetben a C1D1 előtti 6 hónapon belül
21. A kórelőzményben hemoptysis (≥ ½ teáskanál élénkvörös vér epizódonként), vagy bármilyen más súlyos vérzés, vagy fennáll a vérzés kockázata (emésztőrendszeri vérzések, gyomor-bélrendszeri fekélyek stb.)
22. INR > 1,5 és aPTT > 1,5 × ULN a C1D1 előtti 7 napon belül (kivéve a profilaktikus vagy terápiás véralvadásgátló kezelésben részesülő betegeket)
23. Öröklött vérzéses diathesis vagy jelentős koagulopátia anamnézisében vagy bizonyítékaiban vérzésveszélyes
24. Proteinuria a szűréskor, amit a vizeletmérő pálca ≥ 2+ vagy 24 órás proteinuria > 1,0 g
25. Szisztémás immunszuppresszív gyógyszeres kezelés (beleértve, de nem kizárólagosan, kortikoszteroidokat, ciklofoszfamidot, azatioprint, metotrexátot, talidomidot és tumor nekrózis faktor (TNF)-alfa szereket) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 2 héten belül, vagy a szükségesség előrejelzése szisztémás immunszuppresszív gyógyszeres kezelésre a vizsgálati kezelés során
26. A szisztémás immunstimuláló szerek (beleértve, de nem kizárólagosan az interferonokat és az interleukin [IL]-2-t) tilosak a gyógyszer 4 héten belül vagy öt felezési idejében (amelyik hosszabb) a C1D1 előtt.

27. Autoimmun állapotok: A kórtörténetben szereplő autoimmun betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, szisztémás lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, gyulladásos bélbetegség, antifoszfolipid szindrómával összefüggő vaszkuláris trombózis, Wegener granulomatosis, Sjögren-szindróma, Guillain-Barre-szindróma multiplex szklerózis, vasculitis vagy glomerulonephritis, a következő kivételekkel:

    • Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében autoimmun eredetű hypothyreosis szerepel, és pajzsmirigypótló hormont szednek, jogosultak a vizsgálatra
    • Kontrollált 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek
    • Az ekcémában, pikkelysömörben, lichen simplex chronicusban vagy csak bőrgyógyászati ​​megnyilvánulásokkal járó vitiligóban szenvedő betegek (pl. a psoriaticus ízületi gyulladásban szenvedő betegek kizárva) jogosultak a vizsgálatra, feltéve, hogy az alábbi feltételek mindegyike teljesül: A kiütésnek a testfelület kevesebb mint 10%-át kell fednie. , a betegség kiinduláskor jól kontrollált, és csak alacsony hatásfokú helyi kortikoszteroidokra van szükség, nem fordul elő az alapállapot akut súlyosbodása, amely psoralen plusz ultraibolya A sugárzást, metotrexátot, retinoidokat, biológiai anyagokat, orális kalcineurin inhibitorokat vagy nagy hatásfokú vagy orális kortikoszteroidokat igényel. az előző 12 hónapban

28. Fertőző betegségek

    • Súlyos fertőzés a C1D1 megkezdése előtt 4 héten belül, beleértve, de nem kizárólagosan, a fertőzés szövődményei, bakterémia vagy súlyos tüdőgyulladás miatti kórházi kezelést
    • Terápiás orális vagy intravénás antibiotikum kezelés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 2 héten belül
    • Aktív hepatitis B-ben (krónikus vagy akut; pozitív hepatitis B felületi antigén [HBsAg] teszttel a szűréskor) szenvedő betegek
    • A korábban hepatitis B vírus (HBV) fertőzésben szenvedő vagy megszűnt HBV fertőzésben (a hepatitis B magantitest [anti-HBc] jelenléte és a HBsAg hiányaként meghatározott) betegek jogosultak. HBV DNS-tesztet kell végezni ezeknél a betegeknél a C1D1 előtt.
    • Aktív hepatitis C-ben szenvedő betegek. A hepatitis C vírus (HCV) antitestre pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció (PCR) negatív HCV RNS-re.
    • Pozitív HIV-teszt a szűréskor vagy a szűrés előtt bármikor. Azokat a betegeket, akiknek nincs előzetes HIV-teszt eredménye, HIV-tesztet végeznek a szűréskor, kivéve, ha a helyi szabályozás ezt nem engedélyezi.
    • Ismert aktív tuberkulózis
    • A betegek nem kaphatnak semmilyen élő, legyengített vakcinát (pl. Fluenz® Tetra) a C1D1 előtti 4 héten belül vagy a vizsgálat során bármikor, és legalább 5 hónapig a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után.
29. Terhes, szoptató vagy teherbe esni szándékozó atezolizumab esetében vagy 5 hónapon belül a végső adag beadása után, vagy bevacizumab esetében 6 hónapon belül. A nem posztmenopauzás (≥ 12 hónapos folyamatos amenorrhoea a menopauzán kívül más ok nélkül) vagy műtétileg steril nőknek negatív szérum terhességi teszttel kell rendelkezniük a C1D1 előtti 21 napon belül.
30. Kontrollálatlan súlyos egészségügyi vagy pszichiátriai betegség