Estudio de fase Ib/II de un solo brazo de mFOLFOX6, bevacizumab y atezolizumab en el cáncer avanzado de las vías biliares (COMBATBIL)

Criterios de inclusión:

1. Formulario de consentimiento informado firmado
2. Edad ≥ 18 años en el momento de la inclusión en el estudio
3. Capacidad para cumplir con el protocolo del estudio, a juicio del investigador
4. BTC avanzado confirmado histológicamente
5. El paciente debe haber recibido al menos una línea previa de terapia sistémica en BTC en etapa avanzada
6. Se permite la quimioterapia adyuvante o neoadyuvante, siempre que se complete al menos 6 meses antes del inicio del tratamiento del estudio.
7. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG PS) de 0 o 1
8. Esperanza de vida > 12 semanas
9. Enfermedad medible, según RECIST v1.1. Las lesiones destinadas a ser biopsiadas no deben definirse como lesiones diana.
10. El tumor debe ser accesible para biopsias y el paciente debe estar dispuesto a proporcionar tejido de una biopsia recién obtenida de una lesión tumoral.
11. Función hematológica y de órganos diana adecuada, definida por los siguientes resultados de pruebas de laboratorio, obtenidos dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
12. Para mujeres en edad fértil: prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 21 días anteriores al día 1 del ciclo 1 (C1D1). Acuerdo para permanecer en abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o uso de métodos anticonceptivos que resulten en una tasa de fracaso de ≤ 1 % por año durante el período de tratamiento y durante al menos 180 días después del último tratamiento del estudio
13. Para hombres: acuerdo de abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar medidas anticonceptivas y acuerdo de abstenerse de donar semen.

Criterio de exclusión:

1. Neoplasias malignas distintas de BTC dentro de los 3 años anteriores a C1D1, con la excepción de aquellas con un riesgo insignificante de metástasis o muerte (p. del cuello uterino, cáncer de piel de células basales o escamosas, cáncer de próstata localizado tratado quirúrgicamente, carcinoma ductal in situ tratado quirúrgicamente)
2. Pacientes con estado conocido de inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H). Los pacientes con estado de MSI desconocido son elegibles y el estado de MSI se analizará retrospectivamente. Los pacientes que luego se determinen como MSI-H podrán continuar con el tratamiento del estudio, pero serán reemplazados por tumores estables a microsatélites (MSS) o MSI bajos.
3. Metástasis del sistema nervioso central (SNC) no tratadas. El tratamiento de metástasis cerebrales, ya sea mediante técnicas quirúrgicas o de radiación, debe haberse completado al menos 4 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio.
4. Radioterapia dentro de los 21 días anteriores a C1D1 y/o persistencia de efectos adversos relacionados con la radiación
5. Trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante de órgano sólido por otra neoplasia maligna en el pasado
6. Compresión de la médula espinal no tratada definitivamente con cirugía y/o radiación
7. Derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis que requieren procedimientos de drenaje recurrentes
8. Dolor tumoral no controlado. Los pacientes que requieren analgésicos narcóticos durante la selección deben tener un régimen de dosis estable antes de C1D1. Las lesiones metastásicas asintomáticas que probablemente causarían déficits funcionales o dolor intratable con mayor crecimiento (p. ej., metástasis epidural que actualmente no está asociada con la compresión de la médula espinal) deben considerarse para terapia locorregional si corresponde antes de la inscripción.
9. Tratamiento con cualquier agente en investigación o terapia aprobada dentro de los 28 días o dos vidas medias del agente en investigación (lo que sea más largo) antes de C1D1
10. Tratamiento previo con agonistas de CD137 o terapias de bloqueo de puntos de control inmunitarios, incluidos anti-PD-1 y anti-PD-L1, o inhibidores de VEGF/VEGFR
11. Deficiencia conocida de dihidropirimidina deshidrogenasa o polimorfismo del gen timidilato sintasa que predispone al paciente a la toxicidad por 5-fluorouracilo (5-FU)
12. Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión
13. Hipersensibilidad conocida o alergia a los productos biofarmacéuticos producidos en células de ovario de hámster chino o cualquier componente de las formulaciones de atezolizumab o bevacizumab
14. Uso actual o reciente (dentro de los 10 días posteriores a la inscripción en el estudio) de ácido acetilsalicílico (> 325 mg/día), clopidogrel (> 75 mg/día) o agentes trombolíticos con fines terapéuticos

15. Antecedentes de disfunción cardíaca o pulmonar clínicamente significativa, incluidos los siguientes:

    • Hipertensión controlada inadecuadamente (que se define como presión arterial sistólica > 140 mmHg y/o presión arterial diastólica > 90 mmHg tratada o no tratada)
    • Historia previa de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva
    • Enfermedad vascular significativa (por ejemplo, aneurisma aórtico que requiere reparación quirúrgica o trombosis arterial reciente) dentro de los 6 meses de C1D1
    • Antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio en los 6 meses anteriores a C1D1
    • Enfermedad cardiovascular significativa [como enfermedad cardíaca de la New York Heart Association (NYHA) (clase II o superior), infarto de miocardio o accidente cerebrovascular] dentro de los 3 meses anteriores a C1D1, arritmia cardíaca grave que requiere medicación o anomalías de conducción graves, arritmias inestables, síndromes coronarios (incluida la angina inestable), o antecedentes de angioplastia coronaria/colocación de stent/injerto de derivación en los últimos 6 meses.
    • Se excluirán los pacientes con fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) conocida < 40 %.
    • Los pacientes con enfermedad de las arterias coronarias conocida, insuficiencia cardíaca congestiva que no cumplan con los criterios anteriores o FEVI < 50 % deben estar bajo un régimen médico estable optimizado según la opinión del médico tratante, en consulta con un cardiólogo si corresponde.
16. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos, neumonitis idiopática o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de detección
17. Procedimiento quirúrgico mayor dentro de las 4 semanas previas a C1D1 o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el curso del estudio
18. Evidencia de tumor que invade o linda con los principales vasos sanguíneos
19. Herida grave que no cicatriza, úlcera activa o fractura ósea no tratada
20. Antecedentes de fístula abdominal o perforación gastrointestinal en los 6 meses anteriores a C1D1
21. Antecedentes de hemoptisis (≥ ½ cucharadita de sangre roja brillante por episodio), o cualquier otra hemorragia grave, o con riesgo de sangrado (antecedentes gastrointestinales de hemorragias, úlceras gastrointestinales, etc.)
22. INR > 1,5 y aPTT > 1,5 x LSN dentro de los 7 días previos a C1D1 (excluyendo pacientes con anticoagulación profiláctica o terapéutica)
23. Historia o evidencia de diátesis hemorrágica hereditaria o coagulopatía significativa con riesgo de hemorragia
24. Proteinuria en la selección demostrada por tira reactiva de orina ≥ 2+ o proteinuria de 24 horas > 1,0 g
25. Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-factor de necrosis tumoral [TNF]-alfa) dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio o anticipación de la necesidad para medicación inmunosupresora sistémica durante el tratamiento del estudio
26. Los agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, los interferones y la interleucina [IL]-2) están prohibidos dentro de las 4 semanas o cinco vidas medias del fármaco (lo que sea más largo) antes de C1D1

27. Condiciones autoinmunes: antecedentes de enfermedades autoinmunes que incluyen, entre otras, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, síndrome de Guillain-Barré, múltiples esclerosis, vasculitis o glomerulonefritis con las siguientes excepciones:

    • Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo relacionado con autoinmunidad que reciben hormona tiroidea de reemplazo son elegibles para el estudio.
    • Pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada
    • Los pacientes con eczema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., los pacientes con artritis psoriásica están excluidos) son elegibles para el estudio siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes: La erupción debe cubrir menos del 10 % de la superficie corporal , la enfermedad está bien controlada al inicio del estudio y requiere solo corticosteroides tópicos de baja potencia, sin exacerbaciones agudas de la afección subyacente que requieran psoraleno más radiación ultravioleta A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina o corticosteroides orales o de alta potencia dentro de los 12 meses anteriores

28. Enfermedades infecciosas

    • Infección grave dentro de las 4 semanas anteriores al inicio de C1D1, que incluye, entre otros, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave
    • Tratamiento con antibióticos orales o intravenosos terapéuticos en las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio
    • Pacientes con hepatitis B activa (crónica o aguda; definida como tener una prueba positiva de antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] en la selección)
    • Los pacientes con infección previa por el virus de la hepatitis B (VHB) o infección por el VHB resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. La prueba de ADN del VHB debe realizarse en estos pacientes antes de C1D1.
    • Pacientes con hepatitis C activa. Los pacientes positivos para el anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para el ARN del VHC.
    • Prueba de VIH positiva en la selección o en cualquier momento antes de la misma. Los pacientes sin un resultado positivo previo de la prueba del VIH se someterán a una prueba del VIH en la selección, a menos que no lo permitan las reglamentaciones locales.
    • Tuberculosis activa conocida
    • Los pacientes no deben recibir ningún tipo de vacuna viva atenuada (p. Fluenz® Tetra) dentro de las 4 semanas anteriores a C1D1 o en cualquier momento durante el estudio y durante al menos 5 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
29. Embarazada o en período de lactancia o con la intención de quedar embarazada durante el estudio o dentro de los 5 meses posteriores a la dosis final para atezolizumab o 6 meses para bevacizumab. Las mujeres que no son posmenopáusicas (≥ 12 meses continuos de amenorrea sin otra causa identificada que la menopausia) o esterilizadas quirúrgicamente deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 21 días anteriores a C1D1.
30. Enfermedad médica o psiquiátrica grave no controlada