Одногрупповое исследование фазы Ib/II mFOLFOX6, бевацизумаба и атезолизумаба при распространенном раке желчных путей (COMBATBIL)

Критерии включения:

1. Подписанная форма информированного согласия
2. Возраст ≥ 18 лет на момент включения в исследование
3. Способность соблюдать протокол исследования, по мнению исследователя
4. Гистологически подтвержденный прогрессирующий BTC
5. Пациент должен получить по крайней мере одну предшествующую линию системной терапии на поздних стадиях BTC.
6. Адъювантная или неоадъювантная химиотерапия разрешена при условии, что она завершена не менее чем за 6 месяцев до начала исследуемого лечения.
7. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG PS) 0 или 1
8. Ожидаемая продолжительность жизни > 12 недель
9. Поддающееся измерению заболевание согласно RECIST v1.1. Поражения, предназначенные для биопсии, не следует определять как целевые поражения.
10. Опухоль должна быть доступна для биопсии, и пациент должен предоставить ткань из недавно полученной биопсии опухолевого поражения.
11. Адекватная гематологическая функция и функция органов-мишеней, определяемая следующими результатами лабораторных исследований, полученными в течение 14 дней до начала исследуемого лечения.
12. Для женщин детородного возраста: отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 21 дня до цикла 1, день 1 (C1D1). Согласие оставаться воздержанным (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать методы контрацепции, которые приводят к частоте неудач ≤ 1% в год в течение периода лечения и в течение как минимум 180 дней после последнего исследуемого лечения.
13. Для мужчин: согласие воздерживаться (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать меры контрацепции и согласие воздерживаться от донорства спермы.

Критерий исключения:

1. Злокачественные новообразования, отличные от BTC, в течение 3 лет до C1D1, за исключением случаев с незначительным риском метастазирования или смерти (например, ожидаемая 5-летняя общая выживаемость > 90%), пролеченных с ожидаемым излечивающим исходом (таких как адекватно пролеченная карцинома in situ). шейки матки, базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, локализованный рак предстательной железы, леченный хирургическим путем, протоковая карцинома in situ, леченная хирургическим путем)
2. Пациенты с известной микросателлитной нестабильностью высокого статуса (MSI-H). Пациенты с неизвестным статусом MSI имеют право на участие, и статус MSI будет проанализирован ретроспективно. Пациентам, у которых затем будет определен MSI-H, будет разрешено продолжить исследуемое лечение, но они будут заменены опухолями с микросателлитной стабильностью (MSS) или опухолями с низким уровнем MSI.
3. Нелеченые метастазы в центральную нервную систему (ЦНС). Лечение метастазов в головной мозг с помощью хирургических или лучевых методов должно быть завершено не менее чем за 4 недели до начала исследуемого лечения.
4. Лучевая терапия в течение 21 дня до C1D1 и/или сохранение побочных эффектов, связанных с облучением
5. Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга или трансплантация паренхиматозных органов по поводу другого злокачественного новообразования в прошлом
6. Компрессия спинного мозга, окончательно не леченная хирургическим вмешательством и/или лучевой терапией
7. Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующие повторных дренирующих процедур
8. Неконтролируемая боль в опухоли. Пациенты, которым требуется наркотическое обезболивание во время скрининга, должны находиться на стабильном режиме дозирования до C1D1. Бессимптомные метастатические поражения, которые могут вызвать функциональный дефицит или непреодолимую боль с дальнейшим ростом (например, эпидуральные метастазы, которые в настоящее время не связаны со сдавлением спинного мозга), должны быть рассмотрены для локо-регионарной терапии, если это уместно, до включения в исследование.
9. Лечение любым исследуемым агентом или утвержденной терапией в течение 28 дней или двух периодов полувыведения исследуемого агента (в зависимости от того, что больше) до C1D1
10. Предшествующее лечение агонистами CD137 или терапией блокады иммунных контрольных точек, включая анти-PD-1 и анти-PD-L1, или ингибиторы VEGF/VEGFR
11. Известный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы или полиморфизм гена тимидилатсинтазы, предрасполагающий пациента к токсичности 5-фторурацила (5-ФУ)
12. Тяжелые аллергические, анафилактические или другие реакции гиперчувствительности на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки в анамнезе.
13. Известная гиперчувствительность или аллергия на биофармацевтические препараты, полученные из клеток яичников китайского хомячка, или на любые компоненты препаратов атезолизумаба или бевацизумаба.
14. Текущее или недавнее (в течение 10 дней после включения в исследование) применение ацетилсалициловой кислоты (> 325 мг/сут), клопидогрела (> 75 мг/сут) или тромболитических средств в терапевтических целях

15. История клинически значимой сердечной или легочной дисфункции, включая следующее:

    • Недостаточно контролируемая артериальная гипертензия (определяемая как систолическое артериальное давление > 140 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление > 90 мм рт. ст. при лечении или отсутствии лечения)
    • Гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия в анамнезе
    • Значительное сосудистое заболевание (например, аневризма аорты, требующая хирургического вмешательства, или недавний артериальный тромбоз) в течение 6 месяцев после C1D1
    • История инсульта или транзиторной ишемической атаки в течение 6 месяцев до C1D1
    • Серьезное сердечно-сосудистое заболевание [например, сердечное заболевание Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) (класс II или выше), инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения] в течение 3 месяцев до C1D1, тяжелая сердечная аритмия, требующая медикаментозного лечения, или тяжелые нарушения проводимости, нестабильные аритмии, острые коронарные синдромы (включая нестабильную стенокардию) или коронарную ангиопластику / стентирование / шунтирование в анамнезе в течение последних 6 месяцев.
    • Пациенты с известной фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 40% будут исключены.
    • Пациенты с известной ишемической болезнью сердца, застойной сердечной недостаточностью, не соответствующей вышеуказанным критериям, или ФВ ЛЖ < 50% должны получать стабильный режим лечения, оптимизированный по мнению лечащего врача, при необходимости после консультации с кардиологом.
16. Наличие в анамнезе идиопатического легочного фиброза, организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита), медикаментозного пневмонита, идиопатического пневмонита или признаков активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки
17. Обширное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до C1D1 или ожидание необходимости в серьезном хирургическом вмешательстве в ходе исследования.
18. Признаки инвазии опухоли или примыкания к крупным кровеносным сосудам
19. Серьезная незаживающая рана, активная язва или невылеченный перелом кости
20. Свищ брюшной полости или перфорация желудочно-кишечного тракта в анамнезе в течение 6 месяцев до C1D1
21. Кровохарканье в анамнезе (≥ ½ чайной ложки ярко-красной крови за эпизод) или любое другое серьезное кровотечение или риск кровотечения (желудочно-кишечные кровотечения в анамнезе, язвы желудочно-кишечного тракта и т. д.)
22. МНО > 1,5 и АЧТВ > 1,5 x ВГН в течение 7 дней до C1D1 (исключая пациентов, получающих профилактическую или терапевтическую антикоагулянтную терапию)
23. История или признаки наследственного геморрагического диатеза или значительной коагулопатии с риском кровотечения
24. Протеинурия при скрининге, определяемая полоской мочи ≥ 2+ или 24-часовая протеинурия > 1,0 г
25. Лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, кортикостероиды, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и препараты против фактора некроза опухоли (ФНО)-альфа) в течение 2 недель до начала исследуемого лечения или в ожидании необходимости для системных иммунодепрессантов во время исследуемого лечения
26. Системные иммуностимуляторы (включая, помимо прочего, интерфероны и интерлейкин [IL]-2) запрещены в течение 4 недель или пяти периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до C1D1.

27. Аутоиммунные заболевания: аутоиммунные заболевания в анамнезе, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, тромбоз сосудов, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре, множественные склероз, васкулит или гломерулонефрит со следующими исключениями:

    • Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, принимающие заместительный гормон щитовидной железы, имеют право на участие в исследовании.
    • Пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа
    • Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом исключены) имеют право на участие в исследовании при соблюдении всех следующих условий: Сыпь должна покрывать менее 10% поверхности тела. , заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных кортикостероидов низкой активности, отсутствие острых обострений основного заболевания, требующих псоралена плюс ультрафиолетовое облучение А, метотрексат, ретиноиды, биологические агенты, пероральные ингибиторы кальциневрина или сильнодействующие или пероральные кортикостероиды в течение предыдущие 12 месяцев

28. Инфекционные заболевания

    • Тяжелая инфекция в течение 4 недель до начала C1D1, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии.
    • Лечение терапевтическими пероральными или внутривенными антибиотиками в течение 2 недель до начала исследуемого лечения
    • Пациенты с активным гепатитом В (хроническим или острым; определяется как наличие положительного теста на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg] при скрининге)
    • Пациенты с перенесенной инфекцией вируса гепатита В (HBV) или разрешенной инфекцией HBV (определяемой как наличие основного антитела к гепатиту B [анти-HBc] и отсутствие HBsAg) имеют право на участие. Тест ДНК HBV должен быть выполнен у этих пациентов до C1D1.
    • Пациенты с активным гепатитом С. Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) имеют право на участие в исследовании, только если полимеразная цепная реакция (ПЦР) дает отрицательный результат на РНК ВГС.
    • Положительный результат теста на ВИЧ во время скрининга или в любое время до скрининга. Пациенты без предварительного положительного результата теста на ВИЧ будут проходить тест на ВИЧ при скрининге, если это не разрешено местным законодательством.
    • Известный активный туберкулез
    • Пациенты не должны получать какие-либо живые аттенуированные вакцины (например, Fluenz® Tetra) в течение 4 недель до C1D1 или в любое время в ходе исследования и в течение не менее 5 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.
29. Беременность или кормление грудью или намерение забеременеть во время исследования или в течение 5 месяцев после последней дозы атезолизумаба или 6 месяцев для бевацизумаба. Женщины, которые не находятся в постменопаузе (≥ 12 месяцев непрерывной аменореи без установленной причины, кроме менопаузы) или хирургически бесплодны, должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 21 дня до C1D1.
30. Неконтролируемое серьезное медицинское или психическое заболевание