Fáze Ib/II jednoramenná studie mFOLFOX6, bevacizumabu a atezolizumabu u pokročilého karcinomu žlučových cest (COMBATBIL)

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsaný formulář informovaného souhlasu
2. Věk ≥ 18 let v době zařazení do studie
3. Schopnost dodržovat protokol studie podle úsudku zkoušejícího
4. Histologicky potvrzené pokročilé BTC
5. Pacient musí podstoupit alespoň jednu předchozí linii systémové terapie v pokročilém stadiu BTC
6. Adjuvantní nebo neoadjuvantní chemoterapie je povolena za předpokladu, že je dokončena alespoň 6 měsíců před zahájením studijní léčby
7. Stav výkonnosti východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG PS) 0 nebo 1
8. Předpokládaná délka života > 12 týdnů
9. Měřitelná nemoc podle RECIST v1.1. Léze určené k biopsii by neměly být definovány jako cílové léze
10. Nádor musí být dostupný pro biopsie a pacient ochotný poskytnout tkáň z nově získané biopsie nádorové léze
11. Adekvátní hematologické funkce a funkce koncových orgánů, definované následujícími výsledky laboratorních testů, získané během 14 dnů před zahájením studijní léčby.
12. Pro ženy ve fertilním věku: Negativní těhotenský test v séru během 21 dnů před cyklem 1, den 1 (C1D1). Souhlas zůstat abstinent (zdržet se heterosexuálního styku) nebo používat antikoncepční metody, které vedou k míře selhání ≤ 1 % ročně během léčebného období a po dobu alespoň 180 dnů po poslední studijní léčbě
13. Pro muže: souhlas zůstat abstinent (zdržet se heterosexuálního styku) nebo používat antikoncepční opatření a souhlas zdržet se darování spermatu.

Kritéria vyloučení:

1. Malignity jiné než BTC během 3 let před C1D1 s výjimkou těch se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí (např. očekávané 5leté celkové přežití > 90 %) léčených s očekávaným léčebným výsledkem (jako je adekvátně léčený karcinom in situ of děložního čípku, bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, lokalizovaný karcinom prostaty léčený chirurgicky, duktální karcinom in situ léčený chirurgicky)
2. Pacienti se známým stavem vysoké nestability mikrosatelitů (MSI-H). Pacienti s neznámým stavem MSI jsou způsobilí a stav MSI bude analyzován retrospektivně. Pacientům, kteří jsou poté určeni jako MSI-H, bude umožněno pokračovat ve studijní léčbě, ale budou nahrazeni mikrosatelitně stabilními (MSS) nebo MSI-low tumory.
3. Neléčené metastázy centrálního nervového systému (CNS). Léčba mozkových metastáz, buď chirurgickými nebo radiačními technikami, musí být dokončena alespoň 4 týdny před zahájením studijní léčby.
4. Radiační terapie během 21 dnů před C1D1 a/nebo přetrvávání nežádoucích účinků souvisejících s zářením
5. Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo transplantace solidního orgánu pro jinou malignitu v minulosti
6. Komprese míchy není definitivně léčena operací a/nebo ozařováním
7. Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakované drenážní postupy
8. Nekontrolovaná nádorová bolest. Pacienti, kteří během screeningu vyžadují medikaci narkotické bolesti, by měli mít před C1D1 stabilní dávkovací režim. Asymptomatické metastatické léze, které by pravděpodobně způsobily funkční deficity nebo nezvladatelnou bolest s dalším růstem (např. epidurální metastázy, které nejsou v současné době spojeny s kompresí míchy), by měly být zváženy pro lokoregionální terapii, pokud je to vhodné před zařazením.
9. Léčba jakýmkoli hodnoceným činidlem nebo schválenou terapií během 28 dnů nebo dvou poločasů hodnoceného činidla (podle toho, co je delší) před C1D1
10. Předchozí léčba agonisty CD137 nebo terapie blokády imunitního kontrolního bodu, včetně anti-PD-1 a anti-PD-L1 nebo inhibitorů VEGF/VEGFR
11. Známý deficit dihydropyrimidindehydrogenázy nebo polymorfismus genu thymidylátsyntázy predisponující pacienta k toxicitě 5-fluorouracilu (5-FU)
12. Závažné alergické, anafylaktické nebo jiné reakce z přecitlivělosti na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny v anamnéze
13. Známá přecitlivělost nebo alergie na biofarmaka produkovaná v buňkách vaječníků čínského křečka nebo na kteroukoli složku přípravků atezolizumab nebo bevacizumab
14. Současné nebo nedávné (do 10 dnů od zařazení do studie) užívání kyseliny acetylsalicylové (> 325 mg/den), klopidogrelu (> 75 mg/den) nebo trombolytických látek pro terapeutické účely

15. Anamnéza klinicky významné srdeční nebo plicní dysfunkce včetně následujících:

    • Nedostatečně kontrolovaná hypertenze (která je definována jako systolický krevní tlak > 140 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak > 90 mmHg, který je léčen nebo neléčen)
    • Předchozí anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie
    • Významné vaskulární onemocnění (např. aneuryzma aorty vyžadující chirurgickou opravu nebo nedávná arteriální trombóza) během 6 měsíců od C1D1
    • Anamnéza cévní mozkové příhody nebo tranzitorní ischemické ataky během 6 měsíců před C1D1
    • Významné kardiovaskulární onemocnění [jako je srdeční onemocnění New York Heart Association (NYHA) (třída II nebo vyšší), infarkt myokardu nebo cerebrovaskulární příhoda] během 3 měsíců před C1D1, těžká srdeční arytmie vyžadující léčbu nebo závažné poruchy vedení, nestabilní arytmie, akutní koronární syndromy (včetně nestabilní anginy pectoris) nebo anamnéza koronární angioplastiky/stentingu/bypassu během posledních 6 měsíců.
    • Pacienti se známou ejekční frakcí levé komory (LVEF) < 40 % budou vyloučeni
    • Pacienti se známým onemocněním koronárních tepen, městnavým srdečním selháním nesplňujícím výše uvedená kritéria nebo LVEF < 50 % musí být na stabilním léčebném režimu, který je podle názoru ošetřujícího lékaře optimalizován, případně po konzultaci s kardiologem
16. Idiopatická plicní fibróza v anamnéze, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), poléková pneumonitida, idiopatická pneumonitida nebo důkaz aktivní pneumonitidy na screeningu vyšetření hrudníku počítačovou tomografií (CT)
17. Velký chirurgický zákrok během 4 týdnů před C1D1 nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studie
18. Důkaz nádoru napadajícího nebo přiléhajícího k hlavním krevním cévám
19. Závažná nehojící se rána, aktivní vřed nebo neléčená zlomenina kosti
20. Anamnéza břišní píštěle nebo gastrointestinální perforace během 6 měsíců před C1D1
21. Anamnéza hemoptýzy (≥ ½ čajové lžičky jasně červené krve na epizodu) nebo jakékoli jiné závažné krvácení nebo riziko krvácení (gastrointestinální anamnéza krvácení, gastrointestinální vředy atd.)
22. INR > 1,5 a aPTT > 1,5 x ULN během 7 dnů před C1D1 (s výjimkou pacientů na profylaktické nebo terapeutické antikoagulaci)
23. Anamnéza nebo průkaz dědičné krvácivé diatézy nebo významné koagulopatie s rizikem krvácení
24. Proteinurie při screeningu prokázaná močovou měrkou ≥ 2+ nebo 24hodinová proteinurie > 1,0 g
25. Léčba systémovou imunosupresivní medikací (včetně, ale bez omezení, kortikosteroidů, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a látek proti nádorovému nekrotickému faktoru (TNF)-alfa) během 2 týdnů před zahájením studijní léčby nebo před očekáváním potřeby pro systémovou imunosupresivní medikaci během studijní léčby
26. Systémová imunostimulační činidla (včetně, ale bez omezení, interferonů a interleukinu [IL]-2) jsou zakázána během 4 týdnů nebo pěti poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před C1D1

27. Autoimunitní stavy: Autoimunitní onemocnění v anamnéze včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerova granulomatóza, Sjögrenův syndrom, Guillain-Barův syndrom skleróza, vaskulitida nebo glomerulonefritida s následujícími výjimkami:

    • Do studie jsou vhodní pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze, kteří užívají hormony nahrazující štítnou žlázu
    • Pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu
    • Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligem pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou jsou vyloučeni) jsou způsobilí pro studii za předpokladu, že jsou splněny všechny následující podmínky: Vyrážka musí pokrývat méně než 10 % plochy povrchu těla onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální kortikosteroidy s nízkou účinností, bez výskytu akutních exacerbací základního stavu vyžadujícího psoralen plus ultrafialové záření A, methotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu nebo vysoce účinné nebo perorální kortikosteroidy v rámci předchozích 12 měsíců

28. Infekční choroby

    • Závažná infekce během 4 týdnů před zahájením C1D1, včetně, ale bez omezení na, hospitalizace pro komplikace infekce, bakteriémie nebo těžké pneumonie
    • Léčba terapeutickými perorálními nebo intravenózními antibiotiky během 2 týdnů před zahájením studijní léčby
    • Pacienti s aktivní hepatitidou B (chronickou nebo akutní; definovanou jako pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] při screeningu)
    • Způsobilí jsou pacienti s prodělanou infekcí virem hepatitidy B (HBV) nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost základní protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg). Test HBV DNA musí být u těchto pacientů proveden před C1D1.
    • Pacienti s aktivní hepatitidou C. Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce (PCR) negativní na HCV RNA.
    • Pozitivní HIV test při screeningu nebo kdykoliv před screeningem. Pacienti bez předchozího pozitivního výsledku testu na HIV podstoupí test na HIV při screeningu, pokud to místní předpisy nepovolují
    • Známá aktivní tuberkulóza
    • Pacienti nesmí dostat žádnou živou, oslabenou vakcínu (např. Fluenz® Tetra) během 4 týdnů před C1D1 nebo kdykoli během studie a po dobu alespoň 5 měsíců po poslední dávce studovaného léku.
29. Těhotné nebo kojící nebo plánující otěhotnět během studie nebo do 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu nebo 6 měsíců u bevacizumabu. Ženy, které nejsou po menopauze (≥ 12 nepřetržitých měsíců amenorey bez jiné identifikované příčiny než menopauza) nebo chirurgicky sterilní, musí mít negativní těhotenský test v séru do 21 dnů před C1D1.
30. Nekontrolované vážné lékařské nebo psychiatrické onemocnění