Einarmige Phase-Ib/II-Studie mit mFOLFOX6, Bevacizumab und Atezolizumab bei fortgeschrittenem Gallengangskrebs (COMBATBIL)

Einschlusskriterien:

1. Unterschriebene Einverständniserklärung
2. Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses
3. Fähigkeit, das Studienprotokoll nach Einschätzung des Prüfarztes einzuhalten
4. Histologisch bestätigtes fortgeschrittenes BTC
5. Der Patient muss mindestens eine vorherige systemische Therapie im fortgeschrittenen BTC-Stadium erhalten haben
6. Eine adjuvante oder neoadjuvante Chemotherapie ist zulässig, sofern sie mindestens 6 Monate vor Beginn der Studienbehandlung abgeschlossen ist
7. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) von 0 oder 1
8. Lebenserwartung > 12 Wochen
9. Messbare Krankheit gemäß RECIST v1.1. Läsionen, die biopsiert werden sollen, sollten nicht als Zielläsionen definiert werden
10. Der Tumor muss für Biopsien zugänglich sein und der Patient muss bereit sein, Gewebe aus einer neu erhaltenen Biopsie einer Tumorläsion bereitzustellen
11. Angemessene hämatologische und Endorganfunktion, definiert durch die folgenden Labortestergebnisse, die innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung erhalten wurden.
12. Für Frauen im gebärfähigen Alter: Negativer Schwangerschaftstest im Serum innerhalb von 21 Tagen vor Zyklus 1 Tag 1 (C1D1). Vereinbarung zur Abstinenz (Unterlassung heterosexuellen Geschlechtsverkehrs) oder Anwendung von Verhütungsmethoden, die während des Behandlungszeitraums und für mindestens 180 Tage nach der letzten Studienbehandlung zu einer Versagensrate von ≤ 1 % pro Jahr führen
13. Für Männer: Zustimmung zur Abstinenz (Unterlassung heterosexuellen Geschlechtsverkehrs) oder zur Anwendung von Verhütungsmaßnahmen und Zustimmung zum Verzicht auf Samenspende.

Ausschlusskriterien:

1. Andere Malignome als BTC innerhalb von 3 Jahren vor C1D1, mit Ausnahme von solchen mit einem vernachlässigbaren Metastasierungs- oder Todesrisiko (z. B. erwartetes 5-Jahres-Gesamtüberleben > 90 %), die mit erwartetem Heilungsergebnis behandelt wurden (z. B. angemessen behandeltes Carcinoma in situ von des Gebärmutterhalses, Basal- oder Plattenepithelkarzinom, chirurgisch behandelter lokalisierter Prostatakrebs, chirurgisch behandeltes Duktalkarzinom in situ)
2. Patienten mit bekanntem MSI-H-Status (Mikrosatelliteninstabilität hoch). Patienten mit unbekanntem MSI-Status sind geeignet und der MSI-Status wird nachträglich analysiert. Patienten, die dann als MSI-H bestimmt werden, dürfen die Studienbehandlung fortsetzen, werden jedoch durch mikrosatellitenstabile (MSS) oder MSI-niedrige Tumoren ersetzt.
3. Unbehandelte Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS). Die Behandlung von Hirnmetastasen, entweder durch chirurgische oder Bestrahlungstechniken, muss mindestens 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung abgeschlossen sein.
4. Strahlentherapie innerhalb von 21 Tagen vor C1D1 und/oder Persistenz strahlenbedingter Nebenwirkungen
5. Vorherige allogene Knochenmarktransplantation oder solide Organtransplantation wegen einer anderen bösartigen Erkrankung in der Vergangenheit
6. Kompression des Rückenmarks, die nicht endgültig mit Operation und/oder Bestrahlung behandelt wurde
7. Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der wiederholte Drainageverfahren erfordert
8. Unkontrollierter Tumorschmerz. Patienten, die während des Screenings narkotische Schmerzmittel benötigen, sollten vor C1D1 ein stabiles Dosisregime erhalten. Asymptomatische metastatische Läsionen, die bei weiterem Wachstum wahrscheinlich funktionelle Defizite oder hartnäckige Schmerzen verursachen würden (z. B. epidurale Metastasen, die derzeit nicht mit einer Rückenmarkskompression verbunden sind), sollten gegebenenfalls vor der Aufnahme für eine lokoregionale Therapie in Betracht gezogen werden.
9. Behandlung mit einem Prüfpräparat oder einer zugelassenen Therapie innerhalb von 28 Tagen oder zwei Halbwertszeiten des Prüfpräparats (je nachdem, was länger ist) vor C1D1
10. Vorherige Behandlung mit CD137-Agonisten oder Immun-Checkpoint-Blockade-Therapien, einschließlich Anti-PD-1- und Anti-PD-L1- oder VEGF/VEGFR-Inhibitoren
11. Bekannter Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-Mangel oder Polymorphismus des Thymidylat-Synthase-Gens, der den Patienten für eine 5-Fluorouracil (5-FU)-Toxizität prädisponiert
12. Vorgeschichte schwerer allergischer, anaphylaktischer oder anderer Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine
13. Bekannte Überempfindlichkeit oder Allergie gegen Biopharmazeutika, die in Eierstockzellen des chinesischen Hamsters hergestellt werden, oder gegen Bestandteile von Atezolizumab- oder Bevacizumab-Formulierungen
14. Aktuelle oder kürzliche (innerhalb von 10 Tagen nach Studieneinschluss) Anwendung von Acetylsalicylsäure (> 325 mg/Tag), Clopidogrel (> 75 mg/Tag) oder Thrombolytika zu therapeutischen Zwecken

15. Vorgeschichte klinisch signifikanter Herz- oder Lungenfunktionsstörungen, einschließlich der folgenden:

    • Unzureichend kontrollierte Hypertonie (d. h. systolischer Blutdruck > 140 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck > 90 mmHg, behandelt oder unbehandelt)
    • Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie
    • Signifikante Gefäßerkrankung (z. B. Aortenaneurysma, das eine chirurgische Reparatur erfordert, oder kürzlich aufgetretene arterielle Thrombose) innerhalb von 6 Monaten nach C1D1
    • Vorgeschichte von Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke innerhalb von 6 Monaten vor C1D1
    • Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung [wie z. B. New York Heart Association (NYHA) Herzerkrankung (Klasse II oder höher), Myokardinfarkt oder zerebrovaskulärer Unfall] innerhalb von 3 Monaten vor C1D1, schwere medikamentöse Herzrhythmusstörungen oder schwere Überleitungsstörungen, instabile Arrhythmien, akut Koronarsyndrome (einschließlich instabiler Angina pectoris) oder koronare Angioplastie/Stenting/Bypass-Operation in der Vorgeschichte innerhalb der letzten 6 Monate.
    • Patienten mit bekannter linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF) < 40 % werden ausgeschlossen
    • Patienten mit bekannter koronarer Herzkrankheit, dekompensierter Herzinsuffizienz, die die oben genannten Kriterien nicht erfüllen, oder LVEF < 50 % müssen ein stabiles medizinisches Regime erhalten, das nach Meinung des behandelnden Arztes, gegebenenfalls in Absprache mit einem Kardiologen, optimiert wird
16. Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans), arzneimittelinduzierter Pneumonitis, idiopathischer Pneumonitis oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening einer Computertomographie (CT) des Brustkorbs
17. Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 4 Wochen vor C1D1 oder voraussichtliche Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie
18. Nachweis eines Tumors, der in große Blutgefäße eindringt oder daran angrenzt
19. Schwere nicht heilende Wunde, aktives Geschwür oder unbehandelter Knochenbruch
20. Anamnese einer Bauchfistel oder gastrointestinalen Perforation innerhalb von 6 Monaten vor C1D1
21. Hämoptyse in der Anamnese (≥ ½ Teelöffel hellrotes Blut pro Episode) oder andere schwere Blutungen oder ein Blutungsrisiko (gastrointestinale Blutungen in der Vorgeschichte, Magen-Darm-Geschwüre usw.)
22. INR > 1,5 und aPTT > 1,5 x ULN innerhalb von 7 Tagen vor C1D1 (ausgenommen Patienten mit prophylaktischer oder therapeutischer Antikoagulation)
23. Anamnese oder Anzeichen einer ererbten Blutungsdiathese oder einer signifikanten Koagulopathie mit Blutungsrisiko
24. Proteinurie beim Screening, nachgewiesen durch Urinteststreifen ≥ 2+ oder 24-Stunden-Proteinurie > 1,0 g
25. Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Kortikosteroide, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor (TNF)-Alpha-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Vorwegnahme der Notwendigkeit für systemische immunsuppressive Medikation während der Studienbehandlung
26. Systemische immunstimulierende Mittel (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferone und Interleukin [IL]-2) sind innerhalb von 4 Wochen oder fünf Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, was länger ist) vor C1D1 verboten

27. Autoimmunerkrankungen: Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Gefäßthrombose in Verbindung mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barre-Syndrom, multiple Sklerose, Vaskulitis oder Glomerulonephritis mit folgenden Ausnahmen:

    • Patienten mit einer Autoimmun-assoziierten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die ein Schilddrüsenersatzhormon erhalten, sind für die Studie geeignet
    • Patienten mit kontrolliertem Diabetes mellitus Typ 1
    • Patienten mit Ekzem, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis sind ausgeschlossen) sind für die Studie geeignet, sofern alle folgenden Bedingungen erfüllt sind: Hautausschlag muss weniger als 10 % der Körperoberfläche bedecken , die Krankheit ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrigpotente topische Kortikosteroide, kein Auftreten von akuten Exazerbationen der zugrunde liegenden Erkrankung, die Psoralen plus UV-A-Strahlung, Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren oder hochpotente oder orale Kortikosteroide erfordern die letzten 12 Monate

28. Infektionskrankheiten

    • Schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor Beginn von C1D1, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhauseinweisung wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung
    • Behandlung mit therapeutischen oralen oder intravenösen Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung
    • Patienten mit aktiver Hepatitis B (chronisch oder akut; definiert als positiver Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]-Test beim Screening)
    • Patienten mit einer früheren Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder einer abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als das Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörpern [Anti-HBc] und das Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt. Bei diesen Patienten muss vor C1D1 ein HBV-DNA-Test durchgeführt werden.
    • Patienten mit aktiver Hepatitis C. Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ auf HCV-RNA ist.
    • Positiver HIV-Test beim Screening oder jederzeit vor dem Screening. Patienten ohne vorheriges positives HIV-Testergebnis werden beim Screening einem HIV-Test unterzogen, sofern dies nicht gemäß den örtlichen Vorschriften zulässig ist
    • Bekannte aktive Tuberkulose
    • Patienten dürfen keine attenuierten Lebendimpfstoffe (z. Fluenz® Tetra) innerhalb von 4 Wochen vor C1D1 oder zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Studie und für mindestens 5 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.
29. Schwanger oder stillend oder beabsichtigt, während der Studie oder innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Dosis für Atezolizumab oder 6 Monate für Bevacizumab schwanger zu werden. Frauen, die nicht postmenopausal sind (≥ 12 ununterbrochene Monate mit Amenorrhoe ohne identifizierte andere Ursache als die Menopause) oder chirurgisch steril sind, müssen innerhalb von 21 Tagen vor C1D1 einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben.
30. Unkontrollierte schwere medizinische oder psychiatrische Erkrankung