Fase Ib/II eenarmige studie van mFOLFOX6, Bevacizumab en Atezolizumab bij gevorderde galwegkanker (COMBATBIL)

Inclusiecriteria:

1. Ondertekend toestemmingsformulier
2. Leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van opname in het onderzoek
3. Vaardigheid om te voldoen aan het onderzoeksprotocol, naar het oordeel van de onderzoeker
4. Histologisch bevestigd geavanceerde BTC
5. De patiënt moet ten minste één eerdere lijn van systemische therapie hebben gekregen in BTC in een gevorderd stadium
6. Adjuvante of neoadjuvante chemotherapie is toegestaan, op voorwaarde dat deze ten minste 6 maanden voor aanvang van de studiebehandeling is voltooid
7. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) van 0 of 1
8. Levensverwachting > 12 weken
9. Meetbare ziekte, volgens RECIST v1.1. Laesies die bedoeld zijn voor biopsie mogen niet worden gedefinieerd als doellaesies
10. De tumor moet toegankelijk zijn voor biopsieën en de patiënt die bereid is om weefsel te verstrekken van een nieuw verkregen biopsie van een tumorlaesie
11. Adequate hematologische en eindorgaanfunctie, gedefinieerd door de volgende laboratoriumtestresultaten, verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling.
12. Voor vrouwen die zwanger kunnen worden: Negatieve serumzwangerschapstest binnen 21 dagen voorafgaand aan cyclus 1 dag 1 (C1D1). Afspraken om onthouding te blijven (afzien van heteroseksuele gemeenschap) of het gebruik van anticonceptiemethoden die resulteren in een faalpercentage van ≤ 1% per jaar tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 180 dagen na de laatste studiebehandeling
13. Voor mannen: akkoord om onthouding te blijven (afzien van heteroseksuele gemeenschap) of anticonceptiemaatregelen te gebruiken en akkoord om af te zien van het doneren van sperma.

Uitsluitingscriteria:

1. Maligniteiten anders dan BTC binnen 3 jaar voorafgaand aan C1D1, met uitzondering van die met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden (bijv. verwachte 5-jaars totale overleving > 90%) behandeld met verwachte curatieve uitkomst (zoals adequaat behandeld carcinoma in situ van de baarmoederhals, basale of plaveiselcel huidkanker, gelokaliseerde prostaatkanker operatief behandeld, ductaal carcinoom in situ operatief behandeld)
2. Patiënten met een bekende status van microsatelliet instabiliteit hoog (MSI-H). Patiënten met onbekende MSI-status komen in aanmerking en de MSI-status wordt achteraf geanalyseerd. Patiënten waarvan vervolgens wordt vastgesteld dat ze MSI-H zijn, mogen de studiebehandeling voortzetten, maar zullen worden vervangen door microsatellietstabiele (MSS) of MSI-lage tumoren.
3. Onbehandelde metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS). De behandeling van hersenmetastasen, hetzij door chirurgische of bestralingstechnieken, moet ten minste 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling zijn voltooid.
4. Bestralingstherapie binnen 21 dagen voorafgaand aan C1D1 en/of aanhoudende stralingsgerelateerde bijwerkingen
5. Voorafgaande allogene beenmergtransplantatie of solide orgaantransplantatie voor een andere maligniteit in het verleden
6. Compressie van het ruggenmerg niet definitief behandeld met chirurgie en/of bestraling
7. Ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites die terugkerende drainageprocedures vereisen
8. Ongecontroleerde tumorpijn. Patiënten die tijdens de screening narcotische pijnmedicatie nodig hebben, moeten voorafgaand aan C1D1 een stabiel doseringsschema hebben. Asymptomatische metastatische laesies die waarschijnlijk functionele tekorten of hardnekkige pijn met verdere groei zouden veroorzaken (bijv.
9. Behandeling met elk onderzoeksgeneesmiddel of goedgekeurde therapie binnen 28 dagen of twee halfwaardetijden van het onderzoeksgeneesmiddel (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan C1D1
10. Voorafgaande behandeling met CD137-agonisten of immuuncheckpoint-blokkadetherapieën, waaronder anti-PD-1 en anti-PD-L1, of VEGF/VEGFR-remmers
11. Bekende dihydropyrimidinedehydrogenasedeficiëntie of thymidylaatsynthasegenpolymorfisme waardoor de patiënt predisponeert voor 5-fluorouracil (5-FU)-toxiciteit
12. Geschiedenis van ernstige allergische, anafylactische of andere overgevoeligheidsreacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten
13. Bekende overgevoeligheid of allergie voor biofarmaceutica geproduceerd in eierstokcellen van Chinese hamsters of voor componenten van atezolizumab- of bevacizumab-formuleringen
14. Huidig ​​of recent (binnen 10 dagen na deelname aan het onderzoek) gebruik van acetylsalicylzuur (> 325 mg/dag), clopidogrel (> 75 mg/dag) of trombolytica voor therapeutische doeleinden

15. Geschiedenis van klinisch significante cardiale of pulmonaire disfunctie, waaronder de volgende:

    • Onvoldoende gecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als systolische bloeddruk > 140 mmHg en/of diastolische bloeddruk > 90 mmHg, behandeld of onbehandeld)
    • Voorgeschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie
    • Significante vasculaire ziekte (bijv. aorta-aneurysma waarvoor chirurgisch herstel nodig is of recente arteriële trombose) binnen 6 maanden na C1D1
    • Geschiedenis van een beroerte of voorbijgaande ischemische aanval binnen 6 maanden voorafgaand aan C1D1
    • Significante hart- en vaatziekten [zoals hartziekte van de New York Heart Association (NYHA) (klasse II of hoger), myocardinfarct of cerebrovasculair accident] binnen 3 maanden voorafgaand aan C1D1, ernstige hartritmestoornissen waarvoor medicatie nodig is of ernstige geleidingsstoornissen, onstabiele aritmieën, acuut coronaire syndromen (waaronder instabiele angina pectoris), of een voorgeschiedenis van coronaire angioplastiek/stenting/bypasstransplantatie in de afgelopen 6 maanden.
    • Patiënten met een bekende linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 40% worden uitgesloten
    • Patiënten met bekende coronaire hartziekte, congestief hartfalen die niet aan de bovenstaande criteria voldoen, of LVEF < 50% moeten een stabiel medisch regime volgen dat is geoptimaliseerd naar de mening van de behandelend arts, indien van toepassing in overleg met een cardioloog
16. Geschiedenis van idiopathische pulmonale fibrose, organiserende pneumonie (bijv. Bronchiolitis obliterans), door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis, idiopathische pneumonitis of bewijs van actieve pneumonitis bij screening met computertomografie (CT-scan) van de borstkas
17. Grote chirurgische ingreep binnen 4 weken voorafgaand aan C1D1 of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep in de loop van het onderzoek
18. Bewijs van tumor die grote bloedvaten binnendringt of aanligt
19. Ernstige niet-genezende wond, actieve zweer of onbehandelde botbreuk
20. Geschiedenis van abdominale fistel of gastro-intestinale perforatie binnen 6 maanden voorafgaand aan C1D1
21. Voorgeschiedenis van bloedspuwing (≥ ½ theelepel helderrood bloed per episode), of een andere ernstige bloeding, of risico op bloedingen (gastro-intestinale voorgeschiedenis van bloedingen, gastro-intestinale zweren, enz.)
22. INR > 1,5 en aPTT > 1,5 x ULN binnen 7 dagen voorafgaand aan C1D1 (exclusief patiënten op profylactische of therapeutische antistolling)
23. Voorgeschiedenis of bewijs van erfelijke bloedingsdiathese of significante coagulopathie met risico op bloedingen
24. Proteïnurie bij screening zoals aangetoond door urinepeilstok ≥ 2+ of 24-uurs proteïnurie > 1,0 g
25. Behandeling met systemische immunosuppressieve medicatie (inclusief, maar niet beperkt tot, corticosteroïden, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en antitumornecrosefactor (TNF)-alfamiddelen) binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of anticipatie op behoefte voor systemische immunosuppressieve medicatie tijdens studiebehandeling
26. Systemische immunostimulerende middelen (inclusief maar niet beperkt tot interferonen en interleukine [IL]-2) zijn verboden binnen 4 weken of vijf halfwaardetijden van het geneesmiddel (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan C1D1

27. Auto-immuunziekten: voorgeschiedenis van auto-immuunziekte, inclusief maar niet beperkt tot myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, vasculaire trombose geassocieerd met antifosfolipidensyndroom, Wegener-granulomatose, syndroom van Sjögren, syndroom van Guillain-Barre, meerdere sclerose, vasculitis of glomerulonefritis met de volgende uitzonderingen:

    • Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die schildkliervervangend hormoon gebruiken, komen in aanmerking voor de studie
    • Patiënten met gecontroleerde diabetes mellitus type 1
    • Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (bijv. patiënten met artritis psoriatica zijn uitgesloten) komen in aanmerking voor het onderzoek, mits aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan: Huiduitslag moet minder dan 10% van het lichaamsoppervlak bedekken , is de ziekte bij aanvang goed onder controle en zijn alleen lokale corticosteroïden met een lage potentie vereist, geen acute exacerbaties van de onderliggende aandoening waarvoor psoraleen plus ultraviolet A-straling, methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers of krachtige of orale corticosteroïden binnen de voorgaande 12 maanden

28. Infectieziekten

    • Ernstige infectie binnen 4 weken voorafgaand aan de start van C1D1, inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname voor complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking
    • Behandeling met therapeutische orale of intraveneuze antibiotica binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
    • Patiënten met actieve hepatitis B (chronisch of acuut; gedefinieerd als een positieve hepatitis B-oppervlakteantigeentest [HBsAg]-test bij screening)
    • Patiënten met een eerdere infectie met het hepatitis B-virus (HBV) of een herstelde HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc] en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. Bij deze patiënten moet vóór C1D1 een HBV-DNA-test worden uitgevoerd.
    • Patiënten met actieve hepatitis C. Patiënten die positief zijn voor antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV) komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie (PCR) negatief is voor HCV-RNA.
    • Positieve hiv-test bij screening of op enig moment voorafgaand aan screening. Patiënten zonder voorafgaande positieve hiv-testuitslag ondergaan bij de screening een hiv-test, tenzij dit volgens de lokale regelgeving niet is toegestaan
    • Bekende actieve tuberculose
    • Patiënten mogen geen levend, verzwakt vaccin (bijv. Fluenz® Tetra) binnen 4 weken voorafgaand aan C1D1 of op enig moment tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 5 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
29. Zwanger of borstvoeding gevend of van plan zwanger te worden tijdens het onderzoek of binnen 5 maanden na de laatste dosis voor atezolizumab of 6 maanden voor bevacizumab. Vrouwen die niet postmenopauzaal zijn (≥ 12 ononderbroken maanden amenorroe zonder andere oorzaak dan de menopauze) of chirurgisch steriel zijn, moeten binnen 21 dagen voorafgaand aan C1D1 een negatieve serumzwangerschapstest ondergaan.
30. Ongecontroleerde ernstige medische of psychiatrische ziekte