Jednoramienne badanie fazy Ib/II mFOLFOX6, bewacizumabu i atezolizumabu w zaawansowanym raku dróg żółciowych (COMBATBIL)

Kryteria przyjęcia:

1. Podpisany formularz świadomej zgody
2. Wiek ≥ 18 lat w chwili włączenia do badania
3. Zdolność do przestrzegania protokołu badania, w ocenie badacza
4. Potwierdzony histologicznie zaawansowany BTC
5. Pacjent musiał otrzymać wcześniej co najmniej jedną linię terapii systemowej w zaawansowanym stadium BTC
6. Chemioterapia adjuwantowa lub neoadiuwantowa jest dozwolona pod warunkiem, że zostanie zakończona co najmniej 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
7. Stan sprawności grupy Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0 lub 1
8. Oczekiwana długość życia > 12 tygodni
9. Mierzalna choroba, zgodnie z RECIST v1.1. Zmiany, które mają być poddane biopsji, nie powinny być definiowane jako zmiany docelowe
10. Guz musi być dostępny do biopsji, a pacjent chętny do dostarczenia tkanki z nowo uzyskanej biopsji zmiany nowotworowej
11. Odpowiednie funkcje hematologiczne i narządów końcowych, określone na podstawie następujących wyników badań laboratoryjnych, uzyskanych w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
12. Dla kobiet w wieku rozrodczym: ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 21 dni przed 1. dniem cyklu 1 (C1D1). Zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) lub stosowanie metod antykoncepcji, których wskaźnik niepowodzenia wynosi ≤ 1% rocznie w okresie leczenia i przez co najmniej 180 dni po ostatnim leczeniu badanym
13. Dla mężczyzn: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od współżycia heteroseksualnego) lub stosowanie środków antykoncepcyjnych oraz zgoda na powstrzymanie się od oddawania nasienia.

Kryteria wyłączenia:

1. Nowotwory złośliwe inne niż BTC w ciągu 3 lat przed C1D1, z wyjątkiem tych z nieistotnym ryzykiem przerzutów lub zgonu (np. oczekiwany 5-letni całkowity czas przeżycia > 90%) leczonych z oczekiwanym wynikiem wyleczenia (takich jak odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy, raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, zlokalizowanego raka gruczołu krokowego leczonego operacyjnie, raka przewodowego in situ leczonego operacyjnie)
2. Pacjenci ze znaną wysoką niestabilnością mikrosatelitarną (MSI-H). Pacjenci z nieznanym statusem MSI kwalifikują się, a status MSI zostanie przeanalizowany retrospektywnie. Pacjenci, u których następnie zostanie określony jako MSI-H, będą mogli kontynuować badane leczenie, ale zostaną zastąpieni guzami stabilnymi mikrosatelitarnie (MSS) lub guzami o niskim MSI.
3. Nieleczone przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Leczenie przerzutów do mózgu technikami chirurgicznymi lub radioterapią musi być zakończone co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
4. Radioterapia w ciągu 21 dni przed C1D1 i/lub utrzymywanie się działań niepożądanych związanych z promieniowaniem
5. Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub przeszczep narządu miąższowego z powodu innego nowotworu złośliwego w przeszłości
6. Ucisk rdzenia kręgowego nie leczony ostatecznie chirurgicznie i/lub radioterapią
7. Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające powtarzających się procedur drenażu
8. Niekontrolowany ból guza. Pacjenci, którzy wymagają narkotycznych leków przeciwbólowych podczas badań przesiewowych, powinni stosować stały schemat dawkowania przed wystąpieniem C1D1. Bezobjawowe zmiany przerzutowe, które prawdopodobnie spowodowałyby deficyty czynnościowe lub nieuleczalny ból z dalszym wzrostem (np.
9. Leczenie jakimkolwiek badanym środkiem lub zatwierdzoną terapią w ciągu 28 dni lub dwóch okresów półtrwania badanego środka (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed C1D1
10. Wcześniejsze leczenie agonistami CD137 lub terapiami blokującymi immunologiczne punkty kontrolne, w tym anty-PD-1 i anty-PD-L1 lub inhibitorami VEGF/VEGFR
11. Znany niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej lub polimorfizm genu syntazy tymidylanowej predysponujący pacjenta do zatrucia 5-fluorouracylem (5-FU)
12. Historia ciężkich reakcji alergicznych, anafilaktycznych lub innych reakcji nadwrażliwości na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne
13. Znana nadwrażliwość lub alergia na biofarmaceutyki wytwarzane w komórkach jajnika chomika chińskiego lub na którykolwiek składnik preparatów atezolizumabu lub bewacyzumabu
14. Obecne lub niedawne (w ciągu 10 dni od włączenia do badania) stosowanie kwasu acetylosalicylowego (> 325 mg/dobę), klopidogrelu (> 75 mg/dobę) lub leków trombolitycznych w celach terapeutycznych

15. Klinicznie istotna dysfunkcja serca lub płuc w wywiadzie, w tym:

    • Niewystarczająco kontrolowane nadciśnienie tętnicze (zdefiniowane jako skurczowe ciśnienie krwi > 140 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi > 90 mmHg, które jest leczone lub nieleczone)
    • Wcześniejsza historia przełomu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej
    • Poważna choroba naczyniowa (np. tętniak aorty wymagający leczenia chirurgicznego lub niedawno przebyta zakrzepica tętnicza) w ciągu 6 miesięcy od C1D1
    • Historia udaru lub przemijającego ataku niedokrwiennego w ciągu 6 miesięcy przed C1D1
    • Poważna choroba sercowo-naczyniowa [taka jak choroba serca według New York Heart Association (NYHA) (klasa II lub wyższa), zawał mięśnia sercowego lub incydent naczyniowo-mózgowy] w ciągu 3 miesięcy przed C1D1, ciężkie zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia lub ciężkie zaburzenia przewodzenia, niestabilne zaburzenia rytmu, ostre zespoły wieńcowe (w tym niestabilna dławica piersiowa) lub angioplastyka wieńcowa/stentowanie/pomostowanie tętnic wieńcowych w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
    • Pacjenci ze znaną frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) < 40% zostaną wykluczeni
    • Pacjenci ze stwierdzoną chorobą wieńcową, zastoinową niewydolnością serca niespełniającą powyższych kryteriów lub LVEF < 50% muszą stosować stabilny schemat leczenia, który jest zoptymalizowany w opinii lekarza prowadzącego, w razie potrzeby po konsultacji z kardiologiem
16. Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc, organizującego się zapalenia płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), polekowego zapalenia płuc, idiopatycznego zapalenia płuc lub dowodów na aktywne zapalenie płuc w przesiewowym tomografii komputerowej (CT) klatki piersiowej
17. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni przed C1D1 lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia dużego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania
18. Dowody naciekania lub przylegania guza do głównych naczyń krwionośnych
19. Poważna niegojąca się rana, aktywny wrzód lub nieleczone złamanie kości
20. Historia przetoki brzusznej lub perforacji przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed C1D1
21. Krwioplucie w wywiadzie (≥ ½ łyżeczki jasnoczerwonej krwi na epizod) lub jakikolwiek inny poważny krwotok lub ryzyko krwawienia (krwawienia z przewodu pokarmowego, wrzody przewodu pokarmowego itp.)
22. INR > 1,5 i aPTT > 1,5 x GGN w ciągu 7 dni przed C1D1 (z wyłączeniem pacjentów stosujących profilaktyczne lub terapeutyczne leczenie przeciwzakrzepowe)
23. Historia lub dowód dziedzicznej skazy krwotocznej lub znacznej koagulopatii z ryzykiem krwawienia
24. Białkomocz w badaniu przesiewowym wykryty na podstawie testu paskowego moczu ≥ 2+ lub białkomocz dobowy > 1,0 g
25. Leczenie układowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi kortykosteroidami, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i czynnikami martwicy nowotworu (TNF)-alfa) w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub przewidywanie potrzeby dla ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych podczas leczenia w ramach badania
26. Ogólnoustrojowe środki immunostymulujące (w tym między innymi interferony i interleukina [IL]-2) są zabronione w ciągu 4 tygodni lub pięciu okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed C1D1

27. Choroby autoimmunologiczne w wywiadzie, w tym między innymi myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, zakrzepica naczyń związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barre, stwardnienie rozsiane, zapalenie naczyń lub zapalenie kłębuszków nerkowych z następującymi wyjątkami:

    • Do badania kwalifikują się pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie, przyjmujący hormon zastępczy tarczycy
    • Pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1
    • Pacjenci z egzemą, łuszczycą, liszajem pospolitym przewlekłym lub bielactwem wyłącznie z objawami dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów są wykluczeni) kwalifikują się do badania pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych warunków: Wysypka musi pokrywać mniej niż 10% powierzchni ciała , choroba jest dobrze kontrolowana na początku badania i wymaga jedynie miejscowych kortykosteroidów o małej sile działania, brak ostrych zaostrzeń choroby podstawowej wymagającej psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A, metotreksatu, retinoidów, leków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny lub silnych lub doustnych kortykosteroidów w ciągu poprzednie 12 miesięcy

28. Choroba zakaźna

    • Ciężka infekcja w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem C1D1, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc
    • Leczenie terapeutycznymi antybiotykami doustnymi lub dożylnymi w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
    • Pacjenci z aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (przewlekłym lub ostrym; zdefiniowanym jako posiadający dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] podczas badania przesiewowego)
    • Kwalifikują się pacjenci z przebytym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciw rdzeniowi wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HBsAg). Test HBV DNA musi być wykonany u tych pacjentów przed C1D1.
    • Pacjenci z aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu C. Pacjenci z dodatnim wynikiem badania na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) jest ujemna na obecność RNA HCV.
    • Pozytywny wynik testu na obecność wirusa HIV podczas badania przesiewowego lub w dowolnym momencie przed badaniem przesiewowym. Pacjenci bez wcześniejszego pozytywnego wyniku testu na obecność wirusa HIV zostaną poddani testowi na obecność wirusa HIV podczas badania przesiewowego, chyba że lokalne przepisy nie zezwalają na to
    • Znana czynna gruźlica
    • Pacjentom nie wolno podawać żadnych żywych, atenuowanych szczepionek (np. Fluenz® Tetra) w ciągu 4 tygodni przed C1D1 lub w dowolnym momencie w trakcie badania i przez co najmniej 5 miesięcy po ostatniej dawce badanego leku.
29. Ciąża lub karmienie piersią lub zamiar zajścia w ciążę w trakcie badania lub w ciągu 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki atezolizumabu lub 6 miesięcy w przypadku bewacyzumabu. Kobiety, które nie są po menopauzie (≥ 12 kolejnych miesięcy braku miesiączki bez zidentyfikowanej przyczyny innej niż menopauza) lub które nie są sterylne chirurgicznie, muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 21 dni przed C1D1.
30. Niekontrolowana poważna choroba medyczna lub psychiatryczna