Estudo de braço único Fase Ib/II de mFOLFOX6, Bevacizumabe e Atezolizumabe em Câncer Avançado do Trato Biliar (COMBATBIL)

Critério de inclusão:

1. Formulário de consentimento informado assinado
2. Idade ≥ 18 anos no momento da inclusão no estudo
3. Capacidade de cumprir o protocolo do estudo, no julgamento do investigador
4. BTC avançado histologicamente confirmado
5. O paciente deve ter recebido pelo menos uma linha anterior de terapia sistêmica em estágio avançado de BTC
6. A quimioterapia adjuvante ou neoadjuvante é permitida, desde que seja concluída pelo menos 6 meses antes do início do tratamento do estudo
7. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) de 0 ou 1
8. Expectativa de vida > 12 semanas
9. Doença mensurável, de acordo com RECIST v1.1. As lesões destinadas a serem biopsiadas não devem ser definidas como lesões-alvo
10. O tumor deve estar acessível para biópsias e o paciente disposto a fornecer tecido de uma biópsia recém-obtida de uma lesão tumoral
11. Função hematológica e de órgão-alvo adequada, definida pelos seguintes resultados de testes laboratoriais, obtidos dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo.
12. Para mulheres com potencial para engravidar: Teste de gravidez sérico negativo nos 21 dias anteriores ao Ciclo 1 Dia 1 (C1D1). Concordância em permanecer abstinente (abster-se de relações sexuais heterossexuais) ou uso de métodos contraceptivos que resultem em uma taxa de falha ≤ 1% ao ano durante o período de tratamento e por pelo menos 180 dias após o último tratamento do estudo
13. Para os homens: concordância em permanecer abstinente (abster-se de relações heterossexuais) ou usar medidas contraceptivas e concordância em abster-se de doar esperma.

Critério de exclusão:

1. Malignidades diferentes de BTC dentro de 3 anos antes de C1D1, com exceção daqueles com risco insignificante de metástase ou morte (por exemplo, sobrevida global esperada de 5 anos > 90%) tratados com resultado curativo esperado (como carcinoma in situ adequadamente tratado de colo do útero, câncer de pele basocelular ou escamoso, câncer de próstata localizado tratado cirurgicamente, carcinoma ductal in situ tratado cirurgicamente)
2. Pacientes com status conhecido de alta instabilidade de microssatélites (MSI-H). Pacientes com status MSI desconhecido são elegíveis e o status MSI será analisado retrospectivamente. Os pacientes que forem então determinados como MSI-H poderão continuar o tratamento do estudo, mas serão substituídos por tumores microssatélites estáveis ​​(MSS) ou MSI-low.
3. Metástases não tratadas do sistema nervoso central (SNC). O tratamento de metástases cerebrais, seja por técnicas cirúrgicas ou de radiação, deve ter sido concluído pelo menos 4 semanas antes do início do tratamento do estudo.
4. Radioterapia nos 21 dias anteriores ao C1D1 e/ou persistência de efeitos adversos relacionados à radiação
5. Transplante alogênico prévio de medula óssea ou transplante de órgão sólido para outra malignidade no passado
6. Compressão da medula espinhal não tratada definitivamente com cirurgia e/ou radioterapia
7. Derrame pleural descontrolado, derrame pericárdico ou ascite que requerem procedimentos de drenagem recorrentes
8. Dor tumoral descontrolada. Os pacientes que necessitam de analgésicos narcóticos durante a triagem devem estar em um regime de dose estável antes de C1D1. Lesões metastáticas assintomáticas que provavelmente causariam déficits funcionais ou dor intratável com maior crescimento (por exemplo, metástase epidural que não está atualmente associada à compressão da medula espinhal) devem ser consideradas para terapia locorregional, se apropriado, antes da inscrição.
9. Tratamento com qualquer agente experimental ou terapia aprovada dentro de 28 dias ou duas meias-vidas do agente experimental (o que for mais longo) antes de C1D1
10. Tratamento prévio com agonistas de CD137 ou terapias de bloqueio de ponto de controle imunológico, incluindo anti-PD-1 e anti-PD-L1 ou inibidores de VEGF/VEGFR
11. Deficiência conhecida de diidropirimidina desidrogenase ou polimorfismo do gene da timidilato sintase predispondo o paciente à toxicidade do 5-fluorouracil (5-FU)
12. História de reações alérgicas graves, anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão
13. Hipersensibilidade ou alergia conhecida a biofármacos produzidos em células de ovário de hamster chinês ou quaisquer componentes das formulações de atezolizumabe ou bevacizumabe
14. Uso atual ou recente (dentro de 10 dias da inscrição no estudo) de ácido acetilsalicílico (> 325 mg/dia), clopidogrel (> 75 mg/dia) ou agentes trombolíticos para fins terapêuticos

15. História de disfunção cardíaca ou pulmonar clinicamente significativa, incluindo o seguinte:

    • Hipertensão inadequadamente controlada (definida como pressão arterial sistólica > 140 mmHg e/ou pressão arterial diastólica > 90 mmHg tratada ou não)
    • História prévia de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva
    • Doença vascular significativa (por exemplo, aneurisma da aorta que requer reparo cirúrgico ou trombose arterial recente) dentro de 6 meses de C1D1
    • História de acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório dentro de 6 meses antes de C1D1
    • Doença cardiovascular significativa [como doença cardíaca da New York Heart Association (NYHA) (Classe II ou superior), infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral] dentro de 3 meses antes de C1D1, arritmia cardíaca grave que requer medicação ou anormalidades graves de condução, arritmias instáveis, síndromes coronárias (incluindo angina instável) ou história de angioplastia coronária/stent/revascularização do miocárdio nos últimos 6 meses.
    • Pacientes com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) conhecida < 40% serão excluídos
    • Pacientes com doença arterial coronariana conhecida, insuficiência cardíaca congestiva que não atendem aos critérios acima ou FEVE < 50% devem estar em um regime médico estável que seja otimizado na opinião do médico assistente, em consulta com um cardiologista, se apropriado
16. História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização (por exemplo, bronquiolite obliterante), pneumonite induzida por drogas, pneumonite idiopática ou evidência de pneumonite ativa na tomografia computadorizada (TC) de tórax
17. Grande procedimento cirúrgico dentro de 4 semanas antes de C1D1 ou antecipação da necessidade de um grande procedimento cirúrgico durante o curso do estudo
18. Evidência de tumor invadindo ou adjacente aos principais vasos sanguíneos
19. Ferida grave que não cicatriza, úlcera ativa ou fratura óssea não tratada
20. História de fístula abdominal ou perfuração gastrointestinal nos 6 meses anteriores a C1D1
21. História de hemoptise (≥ ½ colher de chá de sangue vermelho brilhante por episódio), ou qualquer outra hemorragia grave, ou risco de sangramento (história gastrointestinal de sangramentos, úlceras gastrointestinais, etc.)
22. INR > 1,5 e aPTT > 1,5 x LSN nos 7 dias anteriores a C1D1 (excluindo pacientes em anticoagulação profilática ou terapêutica)
23. Histórico ou evidência de diátese hemorrágica hereditária ou coagulopatia significativa com risco de sangramento
24. Proteinúria na triagem, conforme demonstrado por vareta de urina ≥ 2+ ou proteinúria de 24 horas > 1,0 g
25. Tratamento com medicação imunossupressora sistêmica (incluindo, mas não limitado a, corticosteróides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes anti-fator de necrose tumoral (TNF)-alfa) dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo ou antecipação da necessidade para medicação imunossupressora sistêmica durante o tratamento do estudo
26. Agentes imunoestimulantes sistêmicos (incluindo, entre outros, interferons e interleucina [IL]-2) são proibidos dentro de 4 semanas ou cinco meias-vidas da droga (o que for mais longo) antes de C1D1

27. Condições autoimunes: história de doença autoimune, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barre, síndrome múltipla esclerose, vasculite ou glomerulonefrite com as seguintes exceções:

    • Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune que fazem uso de hormônio de reposição da tireoide são elegíveis para o estudo
    • Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado
    • Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática são excluídos) são elegíveis para o estudo, desde que todas as seguintes condições sejam atendidas: A erupção cutânea deve cobrir menos de 10% da área de superfície corporal , a doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas corticosteróides tópicos de baixa potência, sem ocorrência de exacerbações agudas da condição subjacente exigindo psoraleno mais radiação ultravioleta A, metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina ou corticosteróides orais ou de alta potência dentro os 12 meses anteriores

28. Doenças infecciosas

    • Infecção grave dentro de 4 semanas antes do início de C1D1, incluindo, mas não limitado a, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave
    • Tratamento com antibióticos terapêuticos orais ou intravenosos dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo
    • Pacientes com hepatite B ativa (crônica ou aguda; definida como tendo um teste de antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] positivo na triagem)
    • Pacientes com infecção anterior pelo vírus da hepatite B (HBV) ou infecção por HBV resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. O teste de DNA do VHB deve ser realizado nesses pacientes antes do C1D1.
    • Pacientes com hepatite C ativa. Os pacientes positivos para anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase (PCR) for negativa para RNA do HCV.
    • Teste de HIV positivo na triagem ou a qualquer momento antes da triagem. Os pacientes sem um resultado positivo anterior no teste de HIV serão submetidos a um teste de HIV na triagem, a menos que não seja permitido pelos regulamentos locais
    • Tuberculose ativa conhecida
    • Os pacientes não devem receber nenhum tipo de vacina viva atenuada (p. Fluenz® Tetra) dentro de 4 semanas antes de C1D1 ou a qualquer momento durante o estudo e por pelo menos 5 meses após a última dose do medicamento do estudo.
29. Grávida ou lactante ou com intenção de engravidar durante o estudo ou dentro de 5 meses após a dose final para atezolizumabe ou 6 meses para bevacizumabe. As mulheres que não estão na pós-menopausa (≥ 12 meses contínuos de amenorréia sem causa identificada além da menopausa) ou cirurgicamente estéreis devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 21 dias antes de C1D1.
30. Doença médica ou psiquiátrica grave descontrolada