Fase Ib/II enkeltarmsundersøgelse af mFOLFOX6, Bevacizumab og Atezolizumab i avanceret galdevejskræft (COMBATBIL)

Inklusionskriterier:

1. Underskrevet informeret samtykkeformular
2. Alder ≥ 18 år på tidspunktet for optagelse i undersøgelsen
3. Evne til at overholde undersøgelsesprotokollen efter investigators vurdering
4. Histologisk bekræftet fremskreden BTC
5. Patienten skal have modtaget mindst én tidligere linje af systemisk terapi i fremskreden stadium BTC
6. Adjuverende eller neoadjuverende kemoterapi er tilladt, forudsat at den er afsluttet mindst 6 måneder før start af studiebehandling
7. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) på 0 eller 1
8. Forventet levetid > 12 uger
9. Målbar sygdom ifølge RECIST v1.1. Læsioner, der er beregnet til at blive biopsieret, bør ikke defineres som mållæsioner
10. Tumor skal være tilgængelig for biopsier og patient, der er villig til at levere væv fra en nyligt opnået biopsi af en tumorlæsion
11. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion og slutorganfunktion, defineret af følgende laboratorietestresultater, opnået inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
12. For kvinder i den fødedygtige alder: Negativ serumgraviditetstest inden for 21 dage før cyklus 1 dag 1 (C1D1). Aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller brug af præventionsmetoder, der resulterer i en fejlrate på ≤ 1 % om året i behandlingsperioden og i mindst 180 dage efter den sidste undersøgelsesbehandling
13. For mænd: aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge præventionsmidler og aftale om at afstå fra at donere sæd.

Ekskluderingskriterier:

1. Andre maligniteter end BTC inden for 3 år før C1D1 med undtagelse af dem med en ubetydelig risiko for metastase eller død (f.eks. forventet 5-års samlet overlevelse > 90%) behandlet med forventet helbredende resultat (såsom tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ af livmoderhalsen, basal- eller planocellulær hudkræft, lokaliseret prostatacancer behandlet kirurgisk, duktalt carcinom in situ behandlet kirurgisk)
2. Patienter med kendt mikrosatellitinstabilitet høj (MSI-H) status. Patienter med ukendt MSI-status er kvalificerede, og MSI-status vil blive analyseret retrospektivt. Patienter, som derefter bestemmes til at være MSI-H, vil få lov til at fortsætte undersøgelsesbehandlingen, men vil blive erstattet af mikrosatellitstabile (MSS) eller MSI-lave tumorer.
3. Ubehandlede metastaser i centralnervesystemet (CNS). Behandling af hjernemetastaser, enten ved kirurgiske teknikker eller stråleteknikker, skal være afsluttet mindst 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
4. Strålebehandling inden for 21 dage før C1D1 og/eller vedvarende strålingsrelaterede bivirkninger
5. Tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller solid organtransplantation for en anden malignitet i fortiden
6. Rygmarvskompression ikke endeligt behandlet med kirurgi og/eller stråling
7. Ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der kræver tilbagevendende dræningsprocedurer
8. Ukontrolleret tumorsmerter. Patienter, der har behov for narkotisk smertestillende medicin under screening, bør have et stabilt dosisregime før C1D1. Asymptomatiske metastatiske læsioner, der sandsynligvis vil forårsage funktionelle underskud eller vanskelige smerter med yderligere vækst (f.eks. epidural metastaser, der i øjeblikket ikke er forbundet med rygmarvskompression), bør overvejes til lokoregional terapi, hvis det er relevant før tilmelding.
9. Behandling med ethvert forsøgsmiddel eller godkendt terapi inden for 28 dage eller to halveringstider for forsøgsmiddel (alt efter hvad der er længst) før C1D1
10. Tidligere behandling med CD137-agonister eller immuncheckpoint-blokadeterapier, herunder anti-PD-1 og anti-PD-L1 eller VEGF/VEGFR-hæmmere
11. Kendt dihydropyrimidindehydrogenase-mangel eller thymidylatsyntasegenpolymorfi, der disponerer patienten for 5-fluorouracil (5-FU) toksicitet
12. Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhedsreaktioner over for kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner
13. Kendt overfølsomhed eller allergi over for biofarmaceutiske midler produceret i kinesiske hamster-ovarieceller eller komponenter i atezolizumab- eller bevacizumab-formuleringer
14. Aktuel eller nylig (inden for 10 dage efter studieindskrivning) brug af acetylsalicylsyre (> 325 mg/dag), clopidogrel (> 75 mg/dag) eller trombolytiske midler til terapeutiske formål

15. Anamnese med klinisk signifikant hjerte- eller lungedysfunktion, herunder følgende:

    • Utilstrækkeligt kontrolleret hypertension (det er defineret som systolisk blodtryk > 140 mmHg og/eller diastolisk blodtryk > 90 mmHg, der er behandlet eller ubehandlet)
    • Tidligere hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati
    • Betydelig vaskulær sygdom (f.eks. aortaaneurisme, der kræver kirurgisk reparation eller nylig arteriel trombose) inden for 6 måneder efter C1D1
    • Anamnese med slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald inden for 6 måneder før C1D1
    • Signifikant kardiovaskulær sygdom [såsom New York Heart Association (NYHA) hjertesygdom (klasse II eller større), myokardieinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke] inden for 3 måneder før C1D1, svær hjertearytmi, der kræver medicin eller alvorlige ledningsabnormiteter, ustabile arytmier, akutte arytmier, koronare syndromer (herunder ustabil angina) eller historie med koronar angioplastik/stenting/bypasstransplantation inden for de seneste 6 måneder.
    • Patienter med kendt venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 40 % vil blive ekskluderet
    • Patienter med kendt koronararteriesygdom, kongestiv hjerteinsufficiens, der ikke opfylder ovenstående kriterier eller LVEF < 50 %, skal være på et stabilt medicinsk regime, der er optimeret efter den behandlende læges vurdering, i samråd med en kardiolog, hvis det er relevant
16. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret lungebetændelse, idiopatisk lungebetændelse eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af thorax-computertomografi (CT) scanning
17. Større kirurgisk indgreb inden for 4 uger før C1D1 eller forventning om behov for et større kirurgisk indgreb i løbet af undersøgelsen
18. Bevis på tumor, der invaderer eller støder til større blodkar
19. Alvorligt ikke-helende sår, aktivt sår eller ubehandlet knoglebrud
20. Anamnese med abdominal fistel eller gastrointestinal perforation inden for 6 måneder før C1D1
21. Anamnese med hæmoptyse (≥ ½ teskefuld lysende rødt blod pr. episode) eller enhver anden alvorlig blødning eller risiko for blødning (mave-tarm-historie med blødninger, mavesår osv.)
22. INR > 1,5 og aPTT > 1,5 x ULN inden for 7 dage før C1D1 (eksklusive patienter på profylaktisk eller terapeutisk antikoagulering)
23. Anamnese eller tegn på arvelig blødende diatese eller signifikant koagulopati med risiko for blødning
24. Proteinuri ved screening som påvist med urinpind ≥ 2+ eller 24-timers proteinuri > 1,0 g
25. Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, kortikosteroider, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og antitumor necrosis factor (TNF)-alfa-midler) inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov til systemisk immunsuppressiv medicin under studiebehandling
26. Systemiske immunstimulerende midler (herunder, men ikke begrænset til interferoner og interleukin [IL]-2) er forbudt inden for 4 uger eller fem halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er længst) før C1D1

27. Autoimmune tilstande: Anamnese med autoimmun sygdom, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær trombose forbundet med antiphospholipid syndrom, Wegeners granulomatose, Guillas-syndrom, Sjögren, multipelsyndrom sklerose, vaskulitis eller glomerulonephritis med følgende undtagelser:

    • Patienter med en historie med autoimmun-relateret hypothyroidisme, som er på thyreoideaerstatningshormon, er kvalificerede til undersøgelsen
    • Patienter med kontrolleret type 1 diabetes mellitus
    • Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. er patienter med psoriasisgigt udelukket) er kvalificerede til undersøgelsen, forudsat at alle følgende betingelser er opfyldt: Udslæt skal dække mindre end 10 % af kropsoverfladen , sygdom er velkontrolleret ved baseline og kræver kun lavpotente topikale kortikosteroider, ingen forekomst af akutte forværringer af den underliggende tilstand, der kræver psoralen plus ultraviolet A-stråling, methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere eller høj styrke eller orale kortikosteroider de foregående 12 måneder

28. Infektionssygdomme

    • Alvorlig infektion inden for 4 uger før påbegyndelse af C1D1, inklusive, men ikke begrænset til, hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriæmi eller svær lungebetændelse
    • Behandling med terapeutiske orale eller intravenøse antibiotika inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
    • Patienter med aktiv hepatitis B (kronisk eller akut; defineret som at have en positiv hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] test ved screening)
    • Patienter med tidligere hepatitis B-virus (HBV)-infektion eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HBsAg) er kvalificerede. HBV DNA-test skal udføres hos disse patienter før C1D1.
    • Patienter med aktiv hepatitis C. Patienter, der er positive for hepatitis C-virus (HCV) antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktion (PCR) er negativ for HCV RNA.
    • Positiv HIV-test ved screening eller på et hvilket som helst tidspunkt før screening. Patienter uden et tidligere positivt HIV-testresultat vil gennemgå en HIV-test ved screening, medmindre det ikke er tilladt i henhold til lokale regler
    • Kendt aktiv tuberkulose
    • Patienter må ikke modtage nogen form for levende, svækket vaccine (f. Fluenz® Tetra) inden for 4 uger før C1D1 eller på et hvilket som helst tidspunkt under undersøgelsen og i mindst 5 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
29. Gravid eller ammende eller har til hensigt at blive gravid under undersøgelsen eller inden for 5 måneder efter den endelige dosis for atezolizumab eller 6 måneder for bevacizumab. Kvinder, der ikke er postmenopausale (≥ 12 sammenhængende måneder med amenoré uden anden identificeret årsag end overgangsalderen) eller kirurgisk sterile skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 21 dage før C1D1.
30. Ukontrolleret alvorlig medicinsk eller psykiatrisk sygdom