進行性胆道がんにおける mFOLFOX6、ベバシズマブ、アテゾリズマブの第 Ib/II 相単群試験 (COMBATBIL)

包含基準:

1. 署名済みのインフォームド コンセント フォーム
2. -研究に含めるまでの年齢が18歳以上
3. -研究者の判断で、研究プロトコルを遵守する能力
4. 組織学的に確認された高度な BTC
5. -患者は、進行期のBTCで少なくとも1回の全身療法を受けていなければなりません
6. -アジュバントまたはネオアジュバント化学療法は許可されますが、研究治療開始の少なくとも6か月前に完了している必要があります
7. -0または1のEastern Cooperative Oncology Group Performance Status（ECOG PS）
8. 平均余命 > 12週間
9. RECIST v1.1による測定可能な疾患。 生検を意図した病変は、標的病変として定義すべきではありません
10. 腫瘍は生検のためにアクセス可能でなければならず、患者は腫瘍病変の新たに得られた生検から組織を提供することをいとわない
11. -次の臨床検査結果によって定義される適切な血液学的および末端器官機能は、研究治療開始前の14日以内に得られました。
12. 出産の可能性のある女性の場合：サイクル1の1日目（C1D1）の21日前までに血清妊娠検査が陰性。 -禁欲を維持することに同意する（異性間性交を控える）または避妊方法の使用 治療期間中および最後の研究治療後少なくとも180日間、失敗率が年間1％以下になる
13. 男性の場合：禁欲（異性間性交を控える）または避妊手段を使用することに同意し、精子提供を控えることに同意します。

除外基準:

1. -C1D1の3年以内のBTC以外の悪性腫瘍 転移または死亡のリスクが無視できるものを除いて（例えば、予想される5年全生存率> 90％）、予想される治癒結果（適切に治療された上皮内癌など）で治療された子宮頸部、基底細胞または扁平上皮皮膚がん、外科的に治療された限局性前立腺がん、外科的に治療された非浸潤性乳管がん)
2. -既知のマイクロサテライト不安定性が高い（MSI-H）状態の患者。 MSIステータスが不明な患者は適格であり、MSIステータスは遡及的に分析されます。 その後、MSI-Hであると判断された患者は、研究治療の継続が許可されますが、マイクロサテライト安定（MSS）またはMSI-low腫瘍に置き換えられます。
3. 未治療の中枢神経系 (CNS) 転移。 外科的または放射線技術による脳転移の治療は、研究治療開始の少なくとも4週間前に完了している必要があります。
4. -C1D1の前21日以内の放射線療法および/または放射線関連の有害作用の持続
5. -過去の別の悪性腫瘍のための以前の同種骨髄移植または固形臓器移植
6. 手術および/または放射線による決定的な治療を受けていない脊髄圧迫
7. コントロールされていない胸水、心嚢液、腹水があり、定期的なドレナージ処置が必要
8. コントロールされていない腫瘍の痛み。 スクリーニング中に麻薬性鎮痛薬が必要な患者は、C1D1の前に安定した用量レジメンを使用する必要があります。 さらなる成長に伴う機能障害または難治性の疼痛を引き起こす可能性が高い無症候性の転移性病変 (例えば、現在脊髄圧迫に関連していない硬膜外転移など) は、適切な場合、登録前に局所領域療法を検討する必要があります。
9. -C1D1の前の28日または2つの治験薬半減期（どちらか長い方）以内の治験薬または承認された治療法による治療
10. -抗PD-1および抗PD-L1、またはVEGF / VEGFR阻害剤を含む、CD137アゴニストまたは免疫チェックポイント遮断療法による以前の治療
11. -既知のジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ欠損症またはチミジル酸シンターゼ遺伝子多型により、患者が5-フルオロウラシル（5-FU）毒性の素因となる
12. -キメラまたはヒト化抗体または融合タンパク質に対する重度のアレルギー、アナフィラキシー、またはその他の過敏反応の病歴
13. -チャイニーズハムスター卵巣細胞またはアテゾリズマブまたはベバシズマブ製剤の成分で生成されたバイオ医薬品に対する既知の過敏症またはアレルギー
14. -現在または最近（研究登録から10日以内）にアセチルサリチル酸（> 325 mg /日）、クロピドグレル（> 75 mg /日）または血栓溶解剤を治療目的で使用している

15. -以下を含む臨床的に重要な心機能または肺機能障害の病歴：

    • 不十分な高血圧の管理
    • -高血圧クリーゼまたは高血圧性脳症の既往歴
    • -C1D1の6か月以内の重大な血管疾患（例、外科的修復または最近の動脈血栓症を必要とする大動脈瘤）
    • -C1D1の前6か月以内の脳卒中または一過性脳虚血発作の病歴
    • -重大な心血管疾患[ニューヨーク心臓協会（NYHA）の心疾患（クラスII以上）、心筋梗塞、または脳血管障害など] C1D1の3か月前以内、投薬または重度の伝導異常を必要とする重度の心不整脈、不安定な不整脈、急性-冠症候群（不安定狭心症を含む）、または過去6か月以内の冠動脈形成術/ステント/バイパス移植の病歴。
    • -既知の左室駆出率（LVEF）が40％未満の患者は除外されます
    • -既知の冠動脈疾患、上記の基準を満たさないうっ血性心不全、またはLVEF <50％の患者は、適切な場合は心臓専門医と相談して、治療する医師の意見で最適化された安定した医療レジメンでなければなりません
16. -特発性肺線維症の病歴、器質化肺炎（閉塞性細気管支炎など）、薬剤誘発性肺炎、特発性肺炎、または胸部コンピューター断層撮影（CT）スキャンのスクリーニングにおける活動性肺炎の証拠
17. -C1D1の4週間前の主要な外科的処置、または研究の過程で主要な外科的処置が必要になると予想される
18. 腫瘍が主要血管に浸潤または隣接している証拠
19. 重度の非治癒性創傷、活動性潰瘍または未治療の骨折
20. -C1D1の前6か月以内の腹部瘻または消化管穿孔の病歴
21. -喀血の病歴（エピソードごとに小さじ½杯以上の真っ赤な血液）、またはその他の重篤な出血、または出血のリスクがある（胃腸の出血歴、胃腸潰瘍など）
22. -C1D1の前7日以内のINR> 1.5およびaPTT> 1.5 x ULN（予防的または治療的抗凝固療法を受けている患者を除く）
23. -遺伝性出血素因または出血のリスクのある重大な凝固障害の病歴または証拠
24. -尿ディップスティックで示されるスクリーニング時のタンパク尿≧2+または24時間タンパク尿> 1.0 g
25. -全身免疫抑制薬による治療（コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイド、および抗腫瘍壊死因子（TNF）-アルファ剤を含むが、これらに限定されない）研究の開始前2週間以内、または必要性の予測研究治療中の全身免疫抑制薬
26. 全身性免疫刺激剤（インターフェロンおよびインターロイキン [IL]-2 を含むがこれらに限定されない）は、C1D1 の前の 4 週間または薬物の半減期の 5 倍以内（いずれか長い方）に禁止される

27. -自己免疫疾患の病歴：重症筋無力症、筋炎、自己免疫性肝炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、抗リン脂質症候群に関連する血管血栓症、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ギラン・バレー症候群、複数の自己免疫疾患の病歴以下の例外を除いて、硬化症、血管炎、または糸球体腎炎：

    • -甲状腺置換ホルモンを服用している自己免疫関連甲状腺機能低下症の病歴のある患者は、研究の対象となります
    • 1型糖尿病が管理されている患者
    • -湿疹、乾癬、慢性単純性苔癬、または皮膚症状のみを伴う白斑の患者（例えば、乾癬性関節炎の患者は除外されます）は、次のすべての条件が満たされている場合、研究に適格です：発疹は体表面積の10％未満をカバーする必要があります、疾患はベースラインで十分に制御されており、低効力の局所コルチコステロイドのみを必要とし、ソラレンと紫外線 A 放射線、メトトレキサート、レチノイド、生物学的製剤、経口カルシニューリン阻害剤、または高効力または経口コルチコステロイドを必要とする基礎疾患の急性増悪の発生はありません過去 12 か月

28. 感染症

    • -C1D1の開始前4週間以内の重度の感染症には、感染症の合併症による入院、菌血症、または重度の肺炎が含まれますが、これらに限定されません
    • -研究治療の開始前2週間以内の治療用経口または静脈内抗生物質による治療
    • -活動性B型肝炎の患者（慢性または急性;スクリーニング時にB型肝炎表面抗原[HBsAg]検査が陽性であると定義）
    • 過去に B 型肝炎ウイルス（HBV）に感染した患者、または HBV 感染が解消された患者（B 型肝炎コア抗体 [抗 HBc] の存在および HBsAg の非存在として定義）は適格です。 これらの患者では、C1D1 の前に HBV DNA 検査を実施する必要があります。
    • -活動性C型肝炎の患者。C型肝炎ウイルス（HCV）抗体が陽性の患者は、ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）がHCV RNAに対して陰性である場合にのみ適格です。
    • -スクリーニング時またはスクリーニング前の任意の時点で陽性のHIV検査。 以前に陽性のHIV検査結果がない患者は、地方の規制で許可されていない限り、スクリーニング時にHIV検査を受けます
    • -既知の活動性結核
    • 患者は、いかなる種類の弱毒生ワクチンも受けてはなりません (例: Fluenz® Tetra) を C1D1 の 4 週間前または試験中の任意の時点で、および試験薬の最終投与後少なくとも 5 か月間。
29. -妊娠中または授乳中、または妊娠する予定がある 研究中またはアテゾリズマブの最終投与後5か月以内またはベバシズマブの6か月以内。 閉経後（閉経以外に原因が特定されていない無月経が 12 か月以上続いている）または外科的に無菌ではない女性は、C1D1 の 21 日前までに血清妊娠検査で陰性でなければなりません。
30. 管理されていない深刻な医学的または精神医学的疾患