Fase Ib/II enarmsstudie av mFOLFOX6, Bevacizumab og Atezolizumab ved avansert galleveiskreft (COMBATBIL)

Inklusjonskriterier:

1. Signert skjema for informert samtykke
2. Alder ≥ 18 år ved tidspunktet for inkludering i studien
3. Evne til å overholde studieprotokollen, etter etterforskerens vurdering
4. Histologisk bekreftet avansert BTC
5. Pasienten må ha mottatt minst én tidligere linje med systemisk terapi i avansert stadium av BTC
6. Adjuvant eller neoadjuvant kjemoterapi er tillatt, forutsatt at den er fullført minst 6 måneder før start av studiebehandling
7. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) på 0 eller 1
8. Forventet levealder > 12 uker
9. Målbar sykdom, ifølge RECIST v1.1. Lesjoner beregnet på biopsi bør ikke defineres som mållesjoner
10. Tumor må være tilgjengelig for biopsier og pasient som er villig til å gi vev fra en nylig innhentet biopsi av en tumorlesjon
11. Tilstrekkelig hematologisk funksjon og endeorganfunksjon, definert av følgende laboratorietestresultater, oppnådd innen 14 dager før oppstart av studiebehandling.
12. For kvinner i fertil alder: Negativ serumgraviditetstest innen 21 dager før syklus 1 dag 1 (C1D1). Enighet om å forbli avholdende (avstå fra heteroseksuelt samleie) eller bruk av prevensjonsmetoder som resulterer i en feilrate på ≤ 1 % per år i løpet av behandlingsperioden og i minst 180 dager etter siste studiebehandling
13. For menn: avtale om å forbli avholdende (avstå fra heterofile samleie) eller bruke prevensjon og avtale om å avstå fra å donere sæd.

Ekskluderingskriterier:

1. Andre maligniteter enn BTC innen 3 år før C1D1 med unntak av de med en ubetydelig risiko for metastasering eller død (f.eks. forventet 5-års total overlevelse > 90%) behandlet med forventet kurativt utfall (som adekvat behandlet karsinom in situ av livmorhalsen, basal- eller plateepitelhudkreft, lokalisert prostatakreft behandlet kirurgisk, duktalt karsinom in situ behandlet kirurgisk)
2. Pasienter med kjent mikrosatellitt-instabilitet høy (MSI-H) status. Pasienter med ukjent MSI-status er kvalifisert og MSI-statusen vil bli analysert retrospektivt. Pasienter som da blir bestemt til å være MSI-H vil få fortsette studiebehandlingen, men vil bli erstattet av mikrosatellittstabile (MSS) eller MSI-lave svulster.
3. Ubehandlede metastaser i sentralnervesystemet (CNS). Behandling av hjernemetastaser, enten ved kirurgiske eller stråleteknikker, må være fullført minst 4 uker før oppstart av studiebehandling.
4. Strålebehandling innen 21 dager før C1D1 og/eller vedvarende strålerelaterte bivirkninger
5. Tidligere allogen benmargstransplantasjon eller solid organtransplantasjon for en annen malignitet i fortiden
6. Ryggmargskompresjon ikke endelig behandlet med kirurgi og/eller stråling
7. Ukontrollert pleural effusjon, perikardiell effusjon eller ascites som krever gjentatte dreneringsprosedyrer
8. Ukontrollert svulstsmerter. Pasienter som trenger narkotiske smertestillende medisiner under screening bør ha et stabilt doseregime før C1D1. Asymptomatiske metastatiske lesjoner som sannsynligvis vil forårsake funksjonssvikt eller uløselig smerte med videre vekst (f.eks. epidural metastase som foreløpig ikke er assosiert med ryggmargskompresjon) bør vurderes for lokoregional terapi hvis det er aktuelt før innrullering.
9. Behandling med et hvilket som helst undersøkelsesmiddel eller godkjent terapi innen 28 dager eller to undersøkelsesmiddelhalveringstider (den som er lengst) før C1D1
10. Tidligere behandling med CD137-agonister eller immunsjekkpunktblokkadeterapier, inkludert anti-PD-1 og anti-PD-L1, eller VEGF/VEGFR-hemmere
11. Kjent dihydropyrimidindehydrogenase-mangel eller tymidylatsyntasegenpolymorfisme som disponerer pasienten for 5-fluorouracil (5-FU) toksisitet
12. Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhetsreaksjoner mot kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner
13. Kjent overfølsomhet eller allergi mot biofarmasøytiske midler produsert i eggstokkceller fra kinesisk hamster eller noen komponenter av atezolizumab- eller bevacizumab-formuleringer
14. Nåværende eller nylig (innen 10 dager etter studieregistrering) bruk av acetylsalisylsyre (> 325 mg/dag), klopidogrel (> 75 mg/dag) eller trombolytiske midler for terapeutiske formål

15. Anamnese med klinisk signifikant hjerte- eller lungedysfunksjon inkludert følgende:

    • Utilstrekkelig kontrollert hypertensjon (som er definert som systolisk blodtrykk > 140 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk > 90 mmHg som er behandlet eller ubehandlet)
    • Tidligere hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati
    • Betydelig vaskulær sykdom (f.eks. aortaaneurisme som krever kirurgisk reparasjon eller nylig arteriell trombose) innen 6 måneder etter C1D1
    • Anamnese med slag eller forbigående iskemisk angrep innen 6 måneder før C1D1
    • Betydelig kardiovaskulær sykdom [som New York Heart Association (NYHA) hjertesykdom (klasse II eller høyere), hjerteinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke] innen 3 måneder før C1D1, alvorlig hjertearytmi som krever medisinering eller alvorlige ledningsforstyrrelser, ustabile arytmier, akutte arytmier, koronare syndromer (inkludert ustabil angina), eller historie med koronar angioplastikk/stenting/bypass-transplantasjon i løpet av de siste 6 månedene.
    • Pasienter med kjent venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 40 % vil bli ekskludert
    • Pasienter med kjent koronararteriesykdom, kongestiv hjertesvikt som ikke oppfyller kriteriene ovenfor, eller LVEF < 50 % må være på et stabilt medisinsk regime som er optimalisert etter den behandlende legens mening, i samråd med kardiolog hvis det er aktuelt
16. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetennelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), medikamentindusert lungebetennelse, idiopatisk lungebetennelse eller tegn på aktiv pneumonitt ved screening av brysttomografi (CT)
17. Større kirurgisk prosedyre innen 4 uker før C1D1 eller forventning om behov for en større kirurgisk prosedyre i løpet av studien
18. Bevis på svulst som invaderer eller støter mot store blodårer
19. Alvorlig ikke-helende sår, aktivt sår eller ubehandlet benbrudd
20. Anamnese med abdominal fistel eller gastrointestinal perforering innen 6 måneder før C1D1
21. Anamnese med hemoptyse (≥ ½ teskje knallrødt blod per episode), eller annen alvorlig blødning, eller risiko for blødning (gastrointestinal historie med blødninger, magesår, etc.)
22. INR > 1,5 og aPTT > 1,5 x ULN innen 7 dager før C1D1 (ekskludert pasienter på profylaktisk eller terapeutisk antikoagulasjon)
23. Anamnese eller bevis på arvelig blødende diatese eller betydelig koagulopati med risiko for blødning
24. Proteinuri ved screening som vist med urinpeilepinne ≥ 2+ eller 24-timers proteinuri > 1,0 g
25. Behandling med systemisk immunsuppressiv medisin (inkludert, men ikke begrenset til, kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og antitumornekrosefaktor (TNF)-alfa-midler) innen 2 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for systemisk immunsuppressiv medisin under studiebehandling
26. Systemiske immunstimulerende midler (inkludert, men ikke begrenset til interferoner og interleukin [IL]-2) er forbudt innen 4 uker eller fem halveringstider av legemidlet (det som er lengst) før C1D1

27. Autoimmune tilstander: Anamnese med autoimmun sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, vaskulær trombose assosiert med antifosfolipidsyndrom, Wegeners granulomatose, Guillas-syndrom, Sjögren,' multipelsyndrom. sklerose, vaskulitt eller glomerulonefritt med følgende unntak:

    • Pasienter med en historie med autoimmunrelatert hypotyreose som bruker thyreoideaerstatningshormon er kvalifisert for studien
    • Pasienter med kontrollert type 1 diabetes mellitus
    • Pasienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med bare dermatologiske manifestasjoner (f.eks. er pasienter med psoriasisartritt ekskludert) er kvalifisert for studien forutsatt at alle følgende betingelser er oppfylt: Utslett må dekke mindre enn 10 % av kroppsoverflaten , er sykdommen godt kontrollert ved baseline og krever kun lavpotente topikale kortikosteroider, ingen forekomst av akutte forverringer av den underliggende tilstanden som krever psoralen pluss ultrafiolett A-stråling, metotreksat, retinoider, biologiske midler, orale kalsineurinhemmere eller høystyrke eller orale kortikosteroider de siste 12 månedene

28. Smittsomme sykdommer

    • Alvorlig infeksjon innen 4 uker før oppstart av C1D1, inkludert, men ikke begrenset til, sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakteriemi eller alvorlig lungebetennelse
    • Behandling med terapeutiske orale eller intravenøse antibiotika innen 2 uker før oppstart av studiebehandling
    • Pasienter med aktiv hepatitt B (kronisk eller akutt; definert som å ha en positiv hepatitt B overflateantigen [HBsAg] test ved screening)
    • Pasienter med tidligere hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelsen av hepatitt B-kjerneantistoff [anti-HBc] og fravær av HBsAg) er kvalifisert. HBV DNA-test må utføres hos disse pasientene før C1D1.
    • Pasienter med aktiv hepatitt C. Pasienter som er positive for hepatitt C-virus (HCV) antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjon (PCR) er negativ for HCV RNA.
    • Positiv HIV-test ved screening eller når som helst før screening. Pasienter uten et tidligere positivt HIV-testresultat vil gjennomgå en HIV-test ved screening, med mindre det ikke er tillatt i henhold til lokale forskrifter
    • Kjent aktiv tuberkulose
    • Pasienter må ikke motta noen form for levende, svekket vaksine (f. Fluenz® Tetra) innen 4 uker før C1D1 eller når som helst under studien og i minst 5 måneder etter siste dose av studiemedikamentet.
29. Gravid eller ammende eller har tenkt å bli gravid under studien eller innen 5 måneder etter siste dose for atezolizumab eller 6 måneder for bevacizumab. Kvinner som ikke er postmenopausale (≥ 12 sammenhengende måneder med amenoré uten annen identifisert årsak enn menopause) eller kirurgisk sterile må ha en negativ serumgraviditetstest innen 21 dager før C1D1.
30. Ukontrollert alvorlig medisinsk eller psykiatrisk sykdom