Vaihe Ib/II Yksihaarainen tutkimus mFOLFOX6:sta, bevasitsumabista ja atetsolitsumabista pitkälle edenneessä sappitiesyöpässä (COMBATBIL)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Allekirjoitettu tietoinen suostumuslomake
2. Ikä ≥ 18 vuotta tutkimukseen sisällyttämishetkellä
3. Kyky noudattaa tutkimuspöytäkirjaa tutkijan harkinnan mukaan
4. Histologisesti vahvistettu edistynyt BTC
5. Potilaan on täytynyt saada vähintään yksi aikaisempi systeeminen hoito pitkälle edenneen vaiheen BTC:ssä
6. Adjuvantti tai neoadjuvantti kemoterapia on sallittu, jos se on saatu päätökseen vähintään 6 kuukautta ennen tutkimushoidon aloittamista
7. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) on 0 tai 1
8. Elinajanodote > 12 viikkoa
9. Mitattavissa oleva sairaus RECIST v1.1:n mukaan. Leesioita, joista on tarkoitus ottaa biopsia, ei tule määritellä kohdevaurioiksi
10. Kasvain on oltava biopsiaa varten saatavilla ja potilaan on oltava valmis antamaan kudosta kasvainvauriosta äskettäin saadusta biopsiasta
11. Riittävä hematologinen ja pääteelinten toiminta, joka määritellään seuraavilla laboratoriotesteillä, jotka on saatu 14 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista.
12. Hedelmällisessä iässä olevat naiset: Negatiivinen seerumin raskaustesti 21 päivän sisällä ennen syklin 1 päivää 1 (C1D1). Sopimus pysyä pidättäytymisestä (välttämättä heteroseksuaalista yhdyntää) tai käyttää ehkäisymenetelmiä, joiden epäonnistumisprosentti on ≤ 1 % vuodessa hoitojakson aikana ja vähintään 180 päivää viimeisen tutkimushoidon jälkeen
13. Miehet: suostumus pysymään pidättyväisyydestä (välttäytymään heteroseksuaalisesta yhdynnästä) tai käyttämään ehkäisymenetelmiä ja suostumaan olemaan luovuttamasta siittiöitä.

Poissulkemiskriteerit:

1. Muut pahanlaatuiset kasvaimet kuin BTC 3 vuoden aikana ennen C1D1:tä, lukuun ottamatta niitä, joilla on merkityksetön metastaasin tai kuoleman riski (esim. odotettu 5 vuoden kokonaiseloonjäämisaste > 90 %), jotka on hoidettu odotetulla parantavalla tuloksella (kuten riittävästi hoidettu syöpä in situ kohdunkaula, tyvi- tai levyepiteelisyöpä, kirurgisesti hoidettu paikallinen eturauhassyöpä, kirurgisesti hoidettu in situ ductal carsinooma)
2. Potilaat, joiden tiedetään olevan korkea mikrosatelliitin epävakaus (MSI-H). Potilaat, joilla on tuntematon MSI-tila, ovat kelvollisia, ja MSI-tila analysoidaan takautuvasti. Potilaat, joiden todetaan olevan MSI-H, saavat jatkaa tutkimushoitoa, mutta heidät korvataan mikrosatelliittistabiileilla (MSS) tai MSI-matala kasvaimilla.
3. Hoitamattomat keskushermoston etäpesäkkeet. Aivometastaasien hoidon joko kirurgisella tai sädetekniikalla on oltava saatu päätökseen vähintään 4 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista.
4. Sädehoito 21 päivän sisällä ennen C1D1:tä ja/tai säteilyyn liittyvien haittavaikutusten jatkuminen
5. Aikaisempi allogeeninen luuytimensiirto tai kiinteä elinsiirto toisen pahanlaatuisen kasvaimen vuoksi
6. Selkäytimen kompressiota ei ole lopullisesti hoidettu leikkauksella ja/tai säteilyllä
7. Hallitsematon keuhkopussin effuusio, perikardiaalinen effuusio tai askites, jotka vaativat toistuvia tyhjennystoimenpiteitä
8. Hallitsematon kasvainkipu. Potilaiden, jotka tarvitsevat huumausainekipulääkitystä seulonnan aikana, tulee olla vakaalla annostusohjelmalla ennen C1D1:tä. Oireettomia metastaattisia vaurioita, jotka todennäköisesti aiheuttaisivat toiminnallisia puutteita tai hallitsematonta kipua lisäkasvun myötä (esim. epiduraaliset etäpesäkkeet, jotka eivät tällä hetkellä liity selkäytimen puristumiseen), tulee harkita tarvittaessa paikallista hoitoa ennen osallistumista.
9. Hoito millä tahansa tutkittavalla aineella tai hyväksytyllä hoidolla 28 päivän tai kahden tutkittavan aineen puoliintumisajan sisällä (sen mukaan kumpi on pidempi) ennen C1D1:tä
10. Aiempi hoito CD137-agonisteilla tai immuunitarkistuspisteen salpaushoidoilla, mukaan lukien anti-PD-1 ja anti-PD-L1 tai VEGF/VEGFR-estäjät
11. Tunnettu dihydropyrimidiinidehydrogenaasin puutos tai tymidylaattisyntaasigeenin polymorfismi, joka altistaa potilaan 5-fluorourasiilin (5-FU) toksisuudelle
12. Aiemmat vakavat allergiset, anafylaktiset tai muut yliherkkyysreaktiot kimeerisille tai humanisoiduille vasta-aineille tai fuusioproteiineille
13. Tunnettu yliherkkyys tai allergia kiinanhamsterin munasarjasoluissa tuotetuille biofarmaseuttisille aineille tai mille tahansa atetsolitsumabi- tai bevasitsumabivalmisteen aineosalle
14. Nykyinen tai äskettäin (10 päivän sisällä tutkimukseen ilmoittautumisesta) asetyylisalisyylihapon (> 325 mg/vrk), klopidogreelin (> 75 mg/vrk) tai trombolyyttisten aineiden käyttö terapeuttisiin tarkoituksiin

15. Aiemmin kliinisesti merkittävä sydämen tai keuhkojen toimintahäiriö, mukaan lukien seuraavat:

    • Riittämättömästi hallinnassa oleva verenpaine (eli systolinen verenpaine > 140 mmHg ja/tai diastolinen verenpaine > 90 mmHg, joka on hoidettu tai hoitamaton)
    • Aiempi hypertensiivinen kriisi tai hypertensiivinen enkefalopatia
    • Merkittävä verisuonisairaus (esim. kirurgista korjausta vaativa aortan aneurysma tai äskettäinen valtimotromboosi) 6 kuukauden sisällä C1D1:stä
    • Aiemmin aivohalvaus tai ohimenevä iskeeminen kohtaus 6 kuukauden sisällä ennen C1D1:tä
    • Merkittävä sydän- ja verisuonisairaus [kuten New York Heart Associationin (NYHA) sydänsairaus (luokka II tai suurempi), sydäninfarkti tai aivoverenkiertohäiriö] 3 kuukauden sisällä ennen C1D1:tä, vakava sydämen rytmihäiriö, joka vaatii lääkitystä tai vakavat johtumishäiriöt, epävakaat rytmihäiriöt, akuutit sepelvaltimon oireyhtymät (mukaan lukien epästabiili angina pectoris) tai sepelvaltimon angioplastia/stentointi/ohitusleikkaus viimeisten 6 kuukauden aikana.
    • Potilaat, joiden tiedetään olevan vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 40 %, suljetaan pois.
    • Potilaiden, joilla on tunnettu sepelvaltimotauti, kongestiivista sydämen vajaatoimintaa, joka ei täytä yllä olevia kriteerejä, tai LVEF < 50 %, on oltava vakaalla lääketieteellisellä hoito-ohjelmalla, joka on hoitavan lääkärin näkemyksen mukaan optimoitu, tarvittaessa neuvoteltavana kardiologin kanssa.
16. Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi, organisoituva keuhkokuume (esim. obliterans bronchiolitis), lääkkeiden aiheuttama keuhkotulehdus, idiopaattinen keuhkotulehdus tai merkkejä aktiivisesta keuhkotulehduksesta rintakehän tietokonetomografiassa (CT)
17. Suuri kirurginen toimenpide 4 viikon sisällä ennen C1D1:tä tai suuren kirurgisen toimenpiteen tarve tutkimuksen aikana
18. Todisteet kasvaimen tunkeutumisesta suuriin verisuoniin tai koskettaen niitä
19. Vakava ei-paraantuva haava, aktiivinen haava tai hoitamaton luunmurtuma
20. Aiempi vatsan fisteli tai maha-suolikanavan perforaatio 6 kuukauden aikana ennen C1D1:tä
21. Aiempi hemoptyysi (≥ ½ tl kirkkaan punaista verta jaksoa kohti) tai mikä tahansa muu vakava verenvuoto tai verenvuotoriski (ruoansulatuskanavan verenvuodot, maha-suolikanavan haavaumat jne.)
22. INR > 1,5 ja aPTT > 1,5 x ULN 7 päivän aikana ennen C1D1:tä (pois lukien potilaat, jotka saavat profylaktista tai terapeuttista antikoagulaatiota)
23. Anamneesissa tai todisteita perinnöllisestä verenvuotodiateesista tai merkittävästä koagulopatiasta, jolla on verenvuotoriski
24. Proteinuria seulonnassa virtsan mittatikulla ≥ 2+ tai 24 tunnin proteinuria > 1,0 g
25. Hoito systeemisillä immunosuppressiivisilla lääkkeillä (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, kortikosteroidit, syklofosfamidi, atsatiopriini, metotreksaatti, talidomidi ja tuumorinekroositekijä (TNF)-alfa-aineet) 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai tarpeen ennakointia systeemisten immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttöön tutkimushoidon aikana
26. Systeemiset immunostimulatoriset aineet (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta interferonit ja interleukiini [IL]-2) ovat kiellettyjä 4 viikon tai viiden lääkkeen puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) ennen C1D1:tä

27. Autoimmuunisairaudet: Aiemmat autoimmuunisairaudet, mukaan lukien mutta rajoittumatta myasthenia gravis, myosiitti, autoimmuunihepatiitti, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, antifosfolipidioireyhtymään liittyvä verisuonitukos, Wegenerin granulomatoosi, Sjögrenin oireyhtymä, Guillain-Barren oireyhtymä, multippeli skleroosi, vaskuliitti tai glomerulonefriitti seuraavin poikkeuksin:

    • Potilaat, joilla on ollut autoimmuuniperäinen kilpirauhasen vajaatoiminta ja jotka saavat kilpirauhaskorvaushormonia, voivat osallistua tutkimukseen
    • Potilaat, joilla on hallinnassa tyypin 1 diabetes mellitus
    • Potilaat, joilla on ihottuma, psoriaasi, lichen simplex chronicus tai vitiligo, joilla on vain dermatologisia oireita (esim. nivelpsoriaasista kärsivät potilaat suljetaan pois), ovat kelvollisia tutkimukseen edellyttäen, että kaikki seuraavat ehdot täyttyvät: Ihottuma on peittävä alle 10 % kehon pinta-alasta , sairaus on lähtötilanteessa hyvin hallinnassa ja vaatii vain vähätehoisia paikallisia kortikosteroideja, ei esiinny perussairauden akuutteja pahenemisvaiheita, jotka edellyttävät psoraleenia ja ultravioletti-A-säteilyä, metotreksaattia, retinoideja, biologisia aineita, oraalisia kalsineuriinin estäjiä tai voimakkaita tai oraalisia kortikosteroideja. edelliset 12 kuukautta

28. Tarttuvat taudit

    • Vaikea infektio 4 viikon sisällä ennen C1D1:n aloittamista, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, sairaalahoito infektion, bakteremian tai vaikean keuhkokuumeen vuoksi
    • Hoito terapeuttisilla oraalisilla tai suonensisäisillä antibiooteilla 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista
    • Potilaat, joilla on aktiivinen B-hepatiitti (krooninen tai akuutti; määritellään positiiviseksi hepatiitti B:n pinta-antigeeni [HBsAg] -testi seulonnassa)
    • Potilaat, joilla on aiemmin ollut hepatiitti B -virusinfektio (HBV) tai parantunut HBV-infektio (määritelty hepatiitti B -ydinvasta-aineen [anti-HBc] ja HBsAg:n puuttumisena), ovat kelvollisia. HBV-DNA-testi on tehtävä näille potilaille ennen C1D1:tä.
    • Potilaat, joilla on aktiivinen hepatiitti C. Hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio (PCR) on negatiivinen HCV RNA:n suhteen.
    • Positiivinen HIV-testi seulonnassa tai milloin tahansa ennen seulontaa. Potilaille, joilla ei ole aiempaa positiivista HIV-testitulosta, tehdään HIV-testi seulonnassa, ellei se ole paikallisten määräysten mukaan sallittua
    • Tunnettu aktiivinen tuberkuloosi
    • Potilaat eivät saa saada minkäänlaista elävää, heikennettyä rokotetta (esim. Fluenz® Tetra) 4 viikon sisällä ennen C1D1:tä tai milloin tahansa tutkimuksen aikana ja vähintään 5 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.
29. Raskaana oleva tai imettävä tai raskautta suunnitteleva atetsolitsumabi tutkimuksen aikana tai 5 kuukauden sisällä lopullisesta annoksesta tai bevasitsumabin 6 kuukauden kuluessa. Naisilla, jotka eivät ole postmenopausaalisilla (≥ 12 yhtäjaksoista kuukautisia kuukautisia ilman muuta syytä kuin vaihdevuodet) tai kirurgisesti steriilejä, on saatava negatiivinen seerumin raskaustesti 21 päivän kuluessa ennen C1D1:tä.
30. Hallitsematon vakava lääketieteellinen tai psykiatrinen sairaus