Studio di fase Ib/II a braccio singolo su mFOLFOX6, Bevacizumab e Atezolizumab nel carcinoma avanzato delle vie biliari (COMBATBIL)

Criterio di inclusione:

1. Modulo di consenso informato firmato
2. Età ≥ 18 anni al momento dell'inclusione nello studio
3. Capacità di rispettare il protocollo dello studio, a giudizio dello sperimentatore
4. BTC avanzato confermato istologicamente
5. Il paziente deve aver ricevuto almeno una precedente linea di terapia sistemica nel BTC in stadio avanzato
6. È consentita la chemioterapia adiuvante o neoadiuvante, purché completata almeno 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio
7. Stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) di 0 o 1
8. Aspettativa di vita > 12 settimane
9. Malattia misurabile, secondo RECIST v1.1. Le lesioni destinate alla biopsia non dovrebbero essere definite come lesioni target
10. Il tumore deve essere accessibile per le biopsie e il paziente disposto a fornire tessuto da una biopsia appena ottenuta di una lesione tumorale
11. Adeguata funzione ematologica e degli organi terminali, definita dai seguenti risultati dei test di laboratorio, ottenuti entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
12. Per le donne in età fertile: test di gravidanza su siero negativo entro 21 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1 (C1D1). Accordo per rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o uso di metodi contraccettivi che si traducano in un tasso di fallimento di ≤ 1% all'anno durante il periodo di trattamento e per almeno 180 giorni dopo l'ultimo trattamento in studio
13. Per gli uomini: consenso all'astinenza (astenersi da rapporti eterosessuali) o all'uso di misure contraccettive e consenso ad astenersi dalla donazione di sperma.

Criteri di esclusione:

1. Tumori maligni diversi da BTC entro 3 anni prima di C1D1 ad eccezione di quelli con un rischio trascurabile di metastasi o morte (ad es. sopravvivenza globale attesa a 5 anni > 90%) trattati con esito curativo atteso (come carcinoma in situ adeguatamente trattato di cervice, carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, carcinoma prostatico localizzato trattato chirurgicamente, carcinoma duttale in situ trattato chirurgicamente)
2. Pazienti con stato di instabilità microsatellitare nota alta (MSI-H). I pazienti con stato MSI sconosciuto sono idonei e lo stato MSI sarà analizzato retrospettivamente. I pazienti che verranno quindi determinati come MSI-H potranno continuare il trattamento in studio, ma saranno sostituiti da tumori microsatelliti stabili (MSS) o con MSI basso.
3. Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) non trattate. Il trattamento delle metastasi cerebrali, mediante tecniche chirurgiche o radioterapiche, deve essere stato completato almeno 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
4. Radioterapia nei 21 giorni precedenti a C1D1 e/o persistenza di effetti avversi correlati alle radiazioni
5. Precedente trapianto di midollo osseo allogenico o trapianto di organo solido per un altro tumore maligno in passato
6. Compressione del midollo spinale non trattata definitivamente con chirurgia e/o radioterapia
7. Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti
8. Dolore tumorale incontrollato. I pazienti che necessitano di antidolorifici narcotici durante lo screening devono essere sottoposti a un regime di dosaggio stabile prima di C1D1. Lesioni metastatiche asintomatiche che probabilmente causerebbero deficit funzionali o dolore intrattabile con ulteriore crescita (ad esempio, metastasi epidurali che non sono attualmente associate alla compressione del midollo spinale) dovrebbero essere prese in considerazione per la terapia loco-regionale, se appropriata, prima dell'arruolamento.
9. Trattamento con qualsiasi agente sperimentale o terapia approvata entro 28 giorni o due emivite dell'agente sperimentale (qualunque sia più lunga) prima di C1D1
10. Precedente trattamento con agonisti CD137 o terapie di blocco del checkpoint immunitario, inclusi anti-PD-1 e anti-PD-L1 o inibitori VEGF/VEGFR
11. Carenza nota di diidropirimidina deidrogenasi o polimorfismo del gene della timidilato sintasi che predispongono il paziente alla tossicità del 5-fluorouracile (5-FU)
12. Anamnesi di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o di altra ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine ​​di fusione
13. Ipersensibilità o allergia nota ai biofarmaci prodotti nelle cellule ovariche di criceto cinese o a qualsiasi componente delle formulazioni di atezolizumab o bevacizumab
14. Uso attuale o recente (entro 10 giorni dall'arruolamento nello studio) di acido acetilsalicilico (> 325 mg/die), clopidogrel (> 75 mg/die) o agenti trombolitici a scopo terapeutico

15. Anamnesi di disfunzione cardiaca o polmonare clinicamente significativa, inclusi i seguenti:

    • Ipertensione non adeguatamente controllata (definita come pressione arteriosa sistolica > 140 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica > 90 mmHg trattata o non trattata)
    • Storia precedente di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva
    • Malattia vascolare significativa (ad esempio, aneurisma aortico che richiede riparazione chirurgica o trombosi arteriosa recente) entro 6 mesi da C1D1
    • Storia di ictus o attacco ischemico transitorio entro 6 mesi prima di C1D1
    • Malattia cardiovascolare significativa [come malattia cardiaca della New York Heart Association (NYHA) (Classe II o superiore), infarto del miocardio o accidente cerebrovascolare] nei 3 mesi precedenti a C1D1, grave aritmia cardiaca che richiede farmaci o gravi anomalie della conduzione, aritmie instabili, sindromi coronariche (inclusa angina instabile) o storia di angioplastica coronarica/impianto di stent/bypass negli ultimi 6 mesi.
    • Saranno esclusi i pazienti con frazione di eiezione ventricolare sinistra nota (LVEF) <40%.
    • I pazienti con malattia coronarica nota, insufficienza cardiaca congestizia che non soddisfano i criteri di cui sopra o LVEF <50% devono seguire un regime medico stabile che sia ottimizzato secondo l'opinione del medico curante, in consultazione con un cardiologo se appropriato
16. Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa (p. es., bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci, polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata (TC) del torace
17. Procedura chirurgica maggiore nelle 4 settimane precedenti a C1D1 o previsione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante il corso dello studio
18. Evidenza di tumore che invade o confina con i principali vasi sanguigni
19. Ferita grave che non guarisce, ulcera attiva o frattura ossea non trattata
20. Storia di fistola addominale o perforazione gastrointestinale nei 6 mesi precedenti a C1D1
21. Storia di emottisi (≥ ½ cucchiaino di sangue rosso vivo per episodio), o qualsiasi altra grave emorragia o rischio di sanguinamento (storia gastrointestinale di sanguinamenti, ulcere gastrointestinali, ecc.)
22. INR > 1,5 e aPTT > 1,5 x ULN entro 7 giorni prima di C1D1 (esclusi i pazienti in terapia anticoagulante profilattica o terapeutica)
23. Anamnesi o evidenza di diatesi emorragica ereditaria o coagulopatia significativa a rischio di sanguinamento
24. Proteinuria allo screening come dimostrato dal dipstick delle urine ≥ 2+ o proteinuria delle 24 ore > 1,0 g
25. Trattamento con farmaci immunosoppressivi sistemici (inclusi, ma non limitati a, corticosteroidi, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-fattore di necrosi tumorale (TNF)-alfa) entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o anticipazione del bisogno per farmaci immunosoppressivi sistemici durante il trattamento in studio
26. Gli agenti immunostimolatori sistemici (inclusi, ma non limitati a interferoni e interleuchina [IL]-2) sono proibiti entro 4 settimane o cinque emivite del farmaco (a seconda di quale dei due sia più lungo) prima del C1D1

27. Condizioni autoimmuni: anamnesi di malattia autoimmune inclusa ma non limitata a miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré, sclerosi, vasculite o glomerulonefrite con le seguenti eccezioni:

    • I pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune che sono in terapia con ormoni tiroidei sostitutivi sono eleggibili per lo studio
    • Pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato
    • I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con solo manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sono esclusi) sono eleggibili per lo studio a condizione che siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni: L'eruzione cutanea deve coprire meno del 10% della superficie corporea , la malattia è ben controllata al basale e richiede solo corticosteroidi topici a bassa potenza, nessuna esacerbazione acuta della condizione sottostante che richiede psoraleni più radiazioni ultraviolette A, metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina o corticosteroidi orali ad alta potenza all'interno i 12 mesi precedenti

28. Malattie infettive

    • Infezione grave entro 4 settimane prima dell'inizio del C1D1, incluso, ma non limitato a, ricovero in ospedale per complicazioni di infezione, batteriemia o polmonite grave
    • Trattamento con antibiotici terapeutici per via orale o endovenosa entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio
    • Pazienti con epatite B attiva (cronica o acuta; definita come avente un test dell'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] positivo allo screening)
    • I pazienti con pregressa infezione da virus dell'epatite B (HBV) o infezione da HBV risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg) sono idonei. Il test del DNA dell'HBV deve essere eseguito in questi pazienti prima del C1D1.
    • Pazienti con epatite C attiva. I pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per l'RNA dell'HCV.
    • Test HIV positivo allo screening o in qualsiasi momento prima dello screening. I pazienti senza un precedente risultato positivo del test HIV verranno sottoposti a un test HIV durante lo screening, a meno che non sia consentito dalle normative locali
    • Tubercolosi attiva nota
    • I pazienti non devono ricevere alcun tipo di vaccino vivo attenuato (ad es. Fluenz® Tetra) entro 4 settimane prima di C1D1 o in qualsiasi momento durante lo studio e per almeno 5 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
29. - Gravidanza o allattamento o intenzione di iniziare una gravidanza durante lo studio o entro 5 mesi dalla dose finale per atezolizumab o 6 mesi per bevacizumab. Le donne che non sono in post-menopausa (≥ 12 mesi continui di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa) o chirurgicamente sterili devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 21 giorni prima di C1D1.
30. Malattia medica o psichiatrica grave incontrollata