MoMa-signatur under granulomatosis (MOSAR)

"Sarkoidos är en inflammatorisk sjukdom som kännetecknas av närvaron av koalescerande, tätt klustrade, icke-nekrotiserande granulom. Diagnosen baseras på tre huvudkriterier: en kompatibel klinisk presentation, förekomst av icke-nekrotiserande granulomatös inflammation och uteslutning av alternativa granulomatösa sjukdomar. Ett brett spektrum av kliniska fenotyper observeras beroende på platsen för de granulomatösa lesionerna som kan påverka vilket organ som helst, med lungorna som det mest drabbade stället. Sarcoidos delar många likheter med tuberkulos, där granulombildning utlöses av Mycobacterium tuberculosis (M. tb). Dessa fenotypiska likheter mellan de två sjukdomarna innebär många utmaningar för diagnos, klinisk hantering och terapi.

Vår förståelse för de faktorer som bidrar till utveckling av sarkoidos, granulombildning och underhåll är fortfarande begränsad. En del av denna utmaning är att granulomutveckling kan involvera både miljömässiga och genetiska faktorer, vilket bidrar till rekryteringen av immunceller för att bilda granulomet. Immunceller involverade i granulomet inkluderar (1) CD4 Th1 och Th17 T-celler och deras associerade cytokiner (t.ex. IFNy, TNFa, IL-17, IL-2); och (2) monocyter (Mo) och makrofager (Ma) inklusive proinflammatoriska M1- och pro-fibros M2-typer. De specifika faktorerna som bidrar till granulomunderhåll och utveckling återstår dock att identifiera. Bland dem kan vi anta att tränad immunitet, uthållighet hos antigenet eller mikromiljön är involverade i detta kroniska dysregulerade immunsvar. En sådan förbättrad förståelse av sjukdomens patofysiologi kan möjliggöra utveckling av nya behandlingar, eftersom kortikosteroider för närvarande förblir grundpelaren i behandlingen.

Vår huvudhypotes är att granulombildning och underhåll huvudsakligen bygger på överaktivering av monocyter (Mo) och makrofager (Ma). För detta ändamål syftar studien till (i) att definiera MoMa systemisk signatur vid sarkoidos, (ii) att karakterisera denna signatur in situ på vävnadsprover, och (iii) att identifiera orsaksfaktorer som deltar i MoMas kroniska överaktivering. Således kommer en kohort av sarkoidospatienter att jämföras med tuberkulospatienter. Den systemiska MoMa-signaturen kommer att definieras på helblod (TruCulture-modellen) och sedan in situ genom olika metoder (flerparameter spektral flödescytometri, RNA-seq, Luminex, bildmasscytometri). Monocyternas epigenom kommer att studeras tack vare CUT&Tag. MoMas systemiska signatur kommer att definieras ex vivo vid olika tidpunkter (M0, M6 och M12) under sjukdomsförloppet med fenotypiska, transkriptomiska, cytokin- och funktionella tillvägagångssätt. Den tidigare identifierade signaturen kommer att studeras in situ och kompletteras med karakterisering av granulomarkitektur och mikromiljöinteraktioner, som kan moduleras av epigenetiska modifieringar. Därför kommer epigenomet av monocyter att analyseras i två grupper (sarkoidos och tuberkulos). Dessa resultat skulle göra det möjligt att bättre förstå sarkoidosfysiopatologin och, i fina, kan leda till nya terapeutiska strategier. Slutligen kan studien utmana dogmen om medfödd immunitet/autoinflammation kontra adaptiv immunitet/autoimmunitet/minne."