Firma MoMa durante la granulomatosi (MOSAR)

"La sarcoidosi è una malattia infiammatoria caratterizzata dalla presenza di granulomi coalescenti, strettamente raggruppati, non necrotizzanti. La diagnosi si basa su tre criteri principali: una presentazione clinica compatibile, la presenza di infiammazione granulomatosa non necrotizzante e l'esclusione di malattie granulomatose alternative. Si osserva un'ampia gamma di fenotipi clinici a seconda della posizione delle lesioni granulomatose che possono interessare qualsiasi organo, con i polmoni che sono il sito più colpito. La sarcoidosi condivide molte somiglianze con la tubercolosi, in cui la formazione del granuloma è innescata dal Mycobacterium tuberculosis (M. tb). Queste somiglianze fenotipiche tra le due malattie presentano molte sfide per la diagnosi, la gestione clinica e la terapia.

La nostra comprensione dei fattori che contribuiscono allo sviluppo della sarcoidosi, alla formazione e al mantenimento del granuloma rimane limitata. Parte di questa sfida è che lo sviluppo del granuloma può coinvolgere fattori sia ambientali che genetici, che contribuiscono al reclutamento di cellule immunitarie per formare il granuloma. Le cellule immunitarie coinvolte nel granuloma includono (1) cellule T CD4 Th1 e Th17 e le loro citochine associate (ad es. IFNγ, TNFα, IL-17, IL-2); e (2) monociti (Mo) e macrofagi (Ma) compresi i tipi proinfiammatori M1 e pro-fibrosi M2. Tuttavia, restano da identificare i fattori specifici che contribuiscono al mantenimento e all'evoluzione del granuloma. Tra questi, possiamo ipotizzare che l'immunità allenata, la persistenza dell'antigene o il microambiente siano coinvolti in questa risposta immunitaria cronica disregolata. Tale migliore comprensione della fisiopatologia della malattia può consentire lo sviluppo di nuovi trattamenti, poiché attualmente i corticosteroidi rimangono il cardine della terapia.

La nostra ipotesi principale è che la formazione e il mantenimento del granuloma si basi principalmente sull'iperattivazione dei monociti (Mo) e dei macrofagi (Ma). A tal fine, lo studio mira (i) a definire la firma sistemica del MoMa nella sarcoidosi, (ii) a caratterizzare questa firma in situ su campioni di tessuto e (iii) a identificare i fattori causali che partecipano all'iperattivazione cronica del MoMa. Pertanto, una coorte di pazienti con sarcoidosi verrà confrontata con pazienti affetti da tubercolosi. La firma sistemica MoMa sarà definita su sangue intero (modello TruCulture) e poi in situ attraverso diversi metodi (citometria a flusso spettrale multiparametro, RNA-seq, Luminex, imaging mass cytometry). L'epigenoma dei monociti sarà studiato grazie a CUT&Tag. La firma sistemica MoMa sarà definita ex vivo in diversi punti temporali (M0, M6 e M12) durante il decorso della malattia con approcci fenotipici, trascrittomici, citochinici e funzionali. La firma precedentemente identificata sarà studiata in situ e completata dalla caratterizzazione dell'architettura del granuloma e delle interazioni microambientali, che potrebbero essere modulate da modificazioni epigenetiche. Quindi, l'epigenoma dei monociti sarà analizzato in due gruppi (sarcoidosi e tubercolosi). Questi risultati permetterebbero di comprendere meglio la fisiopatologia della sarcoidosi e, infine, potrebbero suggerire nuove strategie terapeutiche. Infine, lo studio potrebbe sfidare il dogma sull'immunità innata/auto-infiammazione rispetto all'immunità adattativa/auto-immunità/memoria".