Firma MoMa durante la granulomatosis (MOSAR)

"La sarcoidosis es una enfermedad inflamatoria caracterizada por la presencia de granulomas no necrosantes, coalescentes, muy agrupados. El diagnóstico se basa en tres criterios principales: una presentación clínica compatible, la presencia de inflamación granulomatosa no necrotizante y la exclusión de enfermedades granulomatosas alternativas. Se observa una amplia gama de fenotipos clínicos según la localización de las lesiones granulomatosas que pueden afectar a cualquier órgano, siendo los pulmones el sitio más afectado. La sarcoidosis comparte muchas similitudes con la tuberculosis, en la que Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis). Estas similitudes fenotípicas entre las dos enfermedades presentan muchos desafíos para el diagnóstico, el manejo clínico y la terapia.

Nuestra comprensión de los factores que contribuyen al desarrollo de la sarcoidosis, la formación y el mantenimiento de los granulomas sigue siendo limitada. Parte de este desafío es que el desarrollo del granuloma puede involucrar factores tanto ambientales como genéticos, que contribuyen al reclutamiento de células inmunitarias para formar el granuloma. Las células inmunitarias involucradas en el granuloma incluyen (1) células T CD4 Th1 y Th17 y sus citocinas asociadas (p. ej., IFNγ, TNFα, IL-17, IL-2); y (2) monocitos (Mo) y macrófagos (Ma) incluidos los tipos proinflamatorios M1 y profibrosis M2. Sin embargo, quedan por identificar los factores específicos que contribuyen al mantenimiento y evolución del granuloma. Entre ellos, podemos plantear la hipótesis de que la inmunidad entrenada, la persistencia del antígeno o el microambiente están involucrados en esta respuesta inmune desregulada crónica. Una mejor comprensión de la fisiopatología de la enfermedad puede permitir el desarrollo de nuevos tratamientos, ya que actualmente los corticosteroides siguen siendo el pilar de la terapia.

Nuestra hipótesis principal es que la formación y mantenimiento de granulomas se basa principalmente en la sobreactivación de monocitos (Mo) y macrófagos (Ma). Con este fin, el estudio tiene como objetivo (i) definir la firma sistémica de MoMa en la sarcoidosis, (ii) caracterizar esta firma in situ en muestras de tejido e (iii) identificar los factores causales que participan en la sobreactivación crónica de MoMa. Así, se comparará una cohorte de pacientes con sarcoidosis con pacientes con tuberculosis. La firma sistémica MoMa se definirá en sangre completa (modelo TruCulture) y luego in situ a través de diferentes métodos (citometría de flujo espectral multiparámetro, RNA-seq, Luminex, citometría de masas de imágenes). Se estudiará el epigenoma de los monocitos gracias a CUT&Tag. La firma sistémica de MoMa se definirá ex vivo en diferentes momentos (M0, M6 y M12) durante el curso de la enfermedad con enfoques fenotípicos, transcriptómicos, de citoquinas y funcionales. La firma previamente identificada se estudiará in situ y se completará con la caracterización de la arquitectura del granuloma y las interacciones microambientales, que podrían ser moduladas por modificaciones epigenéticas. Por tanto, el epigenoma de los monocitos se analizará en dos grupos (sarcoidosis y tuberculosis). Estos resultados permitirían comprender mejor la fisiopatología de la sarcoidosis y, en definitiva, podrían plantear nuevas estrategias terapéuticas. Finalmente, el estudio podría desafiar el dogma sobre la inmunidad innata/autoinflamación frente a la inmunidad adaptativa/autoinmunidad/memoria".