MoMa-Signatur während der Granulomatose (MOSAR)

„Sarkoidose ist eine entzündliche Erkrankung, die durch das Vorhandensein verschmelzender, dicht gehäufter, nicht nekrotisierender Granulome gekennzeichnet ist. Die Diagnose basiert auf drei Hauptkriterien: einem kompatiblen klinischen Erscheinungsbild, dem Vorliegen einer nicht nekrotisierenden granulomatösen Entzündung und dem Ausschluss alternativer granulomatöser Erkrankungen. Je nach Lokalisation der granulomatösen Läsionen wird ein breites Spektrum klinischer Phänotypen beobachtet, die jedes Organ betreffen können, wobei die Lunge am stärksten betroffen ist. Sarkoidose hat viele Ähnlichkeiten mit Tuberkulose, bei der die Granulombildung durch Mycobacterium tuberculosis (M. tb). Diese phänotypischen Ähnlichkeiten zwischen den beiden Krankheiten stellen viele Herausforderungen für Diagnose, klinisches Management und Therapie dar.

Unser Verständnis der Faktoren, die zur Entwicklung, Granulombildung und -erhaltung der Sarkoidose beitragen, ist nach wie vor begrenzt. Ein Teil dieser Herausforderung besteht darin, dass bei der Granulomentwicklung sowohl Umwelt- als auch genetische Faktoren eine Rolle spielen können, die zur Rekrutierung von Immunzellen zur Bildung des Granuloms beitragen. Zu den am Granulom beteiligten Immunzellen gehören (1) CD4-Th1- und Th17-T-Zellen und die damit verbundenen Zytokine (z. B. IFNγ, TNFα, IL-17, IL-2); und (2) Monozyten (Mo) und Makrophagen (Ma), einschließlich proinflammatorischer M1- und profibrosierender M2-Typen. Die spezifischen Faktoren, die zur Aufrechterhaltung und Entwicklung von Granulomen beitragen, müssen jedoch noch identifiziert werden. Unter anderem können wir die Hypothese aufstellen, dass eine trainierte Immunität, die Persistenz des Antigens oder die Mikroumgebung an dieser chronisch fehlregulierten Immunantwort beteiligt sind. Ein solch verbessertes Verständnis der Pathophysiologie der Krankheit könnte die Entwicklung neuer Behandlungen ermöglichen, da Kortikosteroide derzeit noch die Haupttherapie sind.

Unsere Haupthypothese ist, dass die Bildung und Aufrechterhaltung von Granulomen hauptsächlich auf der Überaktivierung von Monozyten (Mo) und Makrophagen (Ma) beruht. Zu diesem Zweck zielt die Studie darauf ab, (i) die systemische MoMa-Signatur bei Sarkoidose zu definieren, (ii) diese Signatur in situ an Gewebeproben zu charakterisieren und (iii) ursächliche Faktoren zu identifizieren, die an der chronischen Überaktivierung des MoMa beteiligt sind. Dazu wird eine Kohorte von Sarkoidosepatienten mit Tuberkulosepatienten verglichen. Die systemische MoMa-Signatur wird anhand von Vollblut (TruCulture-Modell) und dann in situ durch verschiedene Methoden (Multiparameter-Spektraldurchflusszytometrie, RNA-seq, Luminex, bildgebende Massenzytometrie) definiert. Das Epigenom von Monozyten wird dank CUT&Tag untersucht. Die systemische MoMa-Signatur wird ex vivo zu verschiedenen Zeitpunkten (M0, M6 und M12) im Krankheitsverlauf mit phänotypischen, transkriptomischen, Zytokin- und funktionellen Ansätzen definiert. Die zuvor identifizierte Signatur wird in situ untersucht und durch die Charakterisierung der Granulomarchitektur und Mikroumweltinteraktionen vervollständigt, die durch epigenetische Modifikationen moduliert werden könnten. Daher wird das Epigenom von Monozyten in zwei Gruppen (Sarkoidose und Tuberkulose) analysiert. Diese Ergebnisse würden ein besseres Verständnis der Physiopathologie der Sarkoidose ermöglichen und könnten letztendlich neue Therapiestrategien hervorbringen. Schließlich könnte die Studie das Dogma über angeborene Immunität/Autoinflammation versus adaptive Immunität/Autoimmunität/Gedächtnis in Frage stellen.“