MoMa aláírás Granulomatosis alatt (MOSAR)

"A szarkoidózis egy gyulladásos betegség, amelyet egyesülő, szorosan csoportosuló, nem elnekrotizáló granulomák jelenléte jellemez. A diagnózis három fő kritériumon alapul: a kompatibilis klinikai képen, a nem nekrotizáló granulomatosus gyulladás meglétén és az alternatív granulomatosus betegségek kizárásán. A klinikai fenotípusok széles skáláját figyelik meg a granulomatózus elváltozások helyétől függően, amelyek bármely szervet érinthetnek, és a tüdő a leginkább érintett hely. A szarkoidózis sok hasonlóságot mutat a tuberkulózissal, amelyben a granuloma kialakulását a Mycobacterium tuberculosis (M. tuberkulózis). A két betegség közötti fenotípusos hasonlóságok számos kihívást jelentenek a diagnózis, a klinikai kezelés és a terápia számára.

A szarkoidózis kialakulásához, a granuloma kialakulásához és fenntartásához hozzájáruló tényezőkről továbbra is korlátozott ismereteink vannak. Ennek a kihívásnak az része, hogy a granuloma kialakulása környezeti és genetikai tényezőket is magában foglalhat, amelyek hozzájárulnak az immunsejtek toborzásához a granuloma kialakulásához. A granulomában érintett immunsejtek közé tartoznak (1) CD4 Th1 és Th17 T-sejtek és a hozzájuk kapcsolódó citokinek (például IFNy, TNFa, IL-17, IL-2); és (2) monociták (Mo) és makrofágok (Ma), beleértve a proinflammatorikus M1 és pro-fibrosis M2 típusokat. Mindazonáltal még azonosítani kell azokat a konkrét tényezőket, amelyek hozzájárulnak a granuloma fenntartásához és fejlődéséhez. Ezek közül feltételezhetjük, hogy ebben a krónikus diszregulált immunválaszban a kiképzett immunitás, az antigén perzisztenciája vagy a mikrokörnyezet vesz részt. A betegség patofiziológiájának ilyen jobb megértése új kezelések kidolgozását teheti lehetővé, mivel jelenleg a kortikoszteroidok továbbra is a terápia alappillérei maradnak.

Fő hipotézisünk az, hogy a granuloma kialakulása és fenntartása elsősorban a monociták (Mo) és a makrofágok (Ma) túlaktiválódásán múlik. Ebből a célból a tanulmány célja (i) a MoMa szisztémás aláírásának meghatározása szarkoidózisban, (ii) ennek az aláírásnak a jellemzése in situ szövetmintákon, és (iii) a MoMa krónikus túlaktivációjában szerepet játszó okok azonosítása. Így a szarkoidózisos betegek egy csoportját fogják összehasonlítani a tuberkulózisos betegekkel. A MoMa szisztémás aláírást teljes véren határozzák meg (TruCulture modell), majd in situ különböző módszerekkel (többparaméteres spektrális áramlási citometria, RNS-seq, Luminex, képalkotó tömegcitometria). A monociták epigenomját a CUT&Tag-nek köszönhetően tanulmányozzuk. A MoMa szisztémás aláírást ex vivo határozzuk meg a betegség lefolyásának különböző időpontjaiban (M0, M6 és M12), fenotípusos, transzkriptomikus, citokin és funkcionális megközelítésekkel. A korábban azonosított szignatúrát in situ tanulmányozzuk, és kiegészítjük a granuloma architektúra és a mikrokörnyezeti kölcsönhatások jellemzésével, amelyek epigenetikai módosításokkal módosíthatók. Ezért a monociták epigenomját két csoportban (szarkoidózis és tuberkulózis) elemezzük. Ezek az eredmények lehetővé teszik a szarkoidózis fiziopatológiájának jobb megértését, és végül új terápiás stratégiákat vethetnek fel. Végül a tanulmány megkérdőjelezheti a veleszületett immunitás/auto-gyulladás dogmáját az adaptív immunitás/autoimmunitás/memória ellenében.