Sygnatura MoMa podczas ziarniniakowatości (MOSAR)

„Sarkoidoza jest chorobą zapalną charakteryzującą się obecnością zlewających się, ściśle skupionych, niemartwiczych ziarniniaków. Rozpoznanie stawia się na podstawie trzech głównych kryteriów: zgodnego obrazu klinicznego, obecności niemartwiczego zapalenia ziarniniakowego oraz wykluczenia alternatywnych chorób ziarniniakowych. Obserwuje się szeroki zakres fenotypów klinicznych w zależności od umiejscowienia zmian ziarniniakowych, które mogą dotyczyć dowolnego narządu, przy czym najbardziej dotkniętym miejscem są płuca. Sarkoidoza ma wiele podobieństw z gruźlicą, w której powstawanie ziarniniaka jest wywoływane przez Mycobacterium tuberculosis (M. tb). Te fenotypowe podobieństwa między dwiema chorobami stanowią wiele wyzwań dla diagnozy, postępowania klinicznego i terapii.

Nasze zrozumienie czynników, które przyczyniają się do rozwoju sarkoidozy, powstawania i utrzymywania się ziarniniaków pozostaje ograniczone. Częścią tego wyzwania jest to, że rozwój ziarniniaka może obejmować zarówno czynniki środowiskowe, jak i genetyczne, które przyczyniają się do rekrutacji komórek odpornościowych w celu utworzenia ziarniniaka. Komórki odpornościowe zaangażowane w ziarniniak obejmują (1) limfocyty T CD4 Th1 i Th17 i związane z nimi cytokiny (np. IFNγ, TNFα, IL-17, IL-2); oraz (2) monocyty (Mo) i makrofagi (Ma), w tym typy prozapalne M1 i prozwłóknieniowe M2. Jednak specyficzne czynniki, które przyczyniają się do utrzymywania się i ewolucji ziarniniaków, pozostają do zidentyfikowania. Wśród nich możemy postawić hipotezę, że wytrenowana odporność, trwałość antygenu lub mikrośrodowisko są zaangażowane w tę przewlekłą rozregulowaną odpowiedź immunologiczną. Takie lepsze zrozumienie patofizjologii choroby może pozwolić na opracowanie nowych metod leczenia, ponieważ obecnie podstawą terapii pozostają kortykosteroidy.

Naszą główną hipotezą jest to, że powstawanie i utrzymywanie się ziarniniaków opiera się głównie na nadmiernej aktywacji monocytów (Mo) i makrofagów (Ma). W tym celu badanie ma na celu (i) zdefiniowanie sygnatury systemowej MoMa w sarkoidozie, (ii) scharakteryzowanie tej sygnatury in situ na próbkach tkanek oraz (iii) zidentyfikowanie czynników sprawczych, które uczestniczą w przewlekłej nadmiernej aktywacji MoMa. W ten sposób kohorta pacjentów z sarkoidozą zostanie porównana z pacjentami z gruźlicą. Sygnatura systemowa MoMa zostanie zdefiniowana na pełnej krwi (model TruCulture), a następnie in situ różnymi metodami (wieloparametryczna spektralna cytometria przepływowa, RNA-seq, Luminex, obrazowa cytometria masowa). Epigenom monocytów będzie badany dzięki CUT&Tag. Sygnatura układowa MoMa zostanie zdefiniowana ex vivo w różnych punktach czasowych (M0, M6 i M12) w przebiegu choroby z podejściem fenotypowym, transkryptomicznym, cytokinowym i funkcjonalnym. Wcześniej zidentyfikowana sygnatura zostanie zbadana in situ i uzupełniona o charakterystykę architektury ziarniniaka i interakcji mikrośrodowiskowych, które mogą być modulowane przez modyfikacje epigenetyczne. Dlatego epigenom monocytów będzie analizowany w dwóch grupach (sarkoidoza i gruźlica). Wyniki te pozwolą lepiej zrozumieć fizjopatologię sarkoidozy i ostatecznie mogą przyczynić się do powstania nowych strategii terapeutycznych. Wreszcie, badanie może podważyć dogmat o odporności wrodzonej/samozapaleniu w porównaniu z odpornością nabytą/autoodpornością/pamięcią”.