肉芽腫症における MoMa の署名 (MOSAR)

「サルコイドーシスは、癒合し、密集して存在する非壊死性肉芽腫の存在を特徴とする炎症性疾患です。 診断は、一致する臨床症状、非壊死性肉芽腫性炎症の存在、および代替肉芽腫性疾患の除外という 3 つの主要な基準に基づいて行われます。 肉芽腫性病変の位置に応じて幅広い臨床表現型が観察され、あらゆる臓器に影響を与える可能性があり、最も影響を受ける部位は肺です。 サルコイドーシスは結核と多くの類似点を共有しており、結核では肉芽腫形成が結核菌 (M. TB)。 2 つの疾患間の表現型の類似性は、診断、臨床管理、および治療に多くの課題をもたらします。

サルコイドーシスの発症、肉芽腫の形成、維持に寄与する要因についての理解は依然として限られています。 この課題の一部は、肉芽腫の発生には、肉芽腫を形成するための免疫細胞の動員に寄与する環境要因と遺伝的要因の両方が関与している可能性があることです。 肉芽腫に関与する免疫細胞には、(1) CD4 Th1 および Th17 T 細胞およびそれらに関連するサイトカイン (例、IFNγ、TNFα、IL-17、IL-2) が含まれます。 (2) 炎症誘発性 M1 および線維症誘発性 M2 タイプを含む単球 (Mo) およびマクロファージ (Ma)。 ただし、肉芽腫の維持と進化に寄与する具体的な要因はまだ特定されていません。 その中で、訓練された免疫、抗原の持続、または微小環境がこの慢性的な調節不全の免疫反応に関与しているという仮説を立てることができます。 現在コルチコステロイドが依然として治療の主流であるため、この疾患の病態生理学に対する理解の向上により、新しい治療法の開発が可能になる可能性があります。

私たちの主な仮説は、肉芽腫の形成と維持は主に単球 (Mo) とマクロファージ (Ma) の過剰活性化に依存しているというものです。 この目的を達成するために、この研究は、(i) サルコイドーシスにおける MoMa の全身的特徴を定義すること、(ii) 組織サンプル上でその場でこの特徴を特徴付けること、および (iii) MoMa の慢性的な過剰活性化に関与する原因因子を特定することを目的としています。 したがって、サルコイドーシス患者のコホートが結核患者と比較されることになる。 MoMa の全身シグネチャは、全血 (TruCulture モデル) で定義され、その後、さまざまな方法 (マルチパラメーター スペクトル フローサイトメトリー、RNA-seq、Luminex、イメージングマスサイトメトリー) を通じてその場で定義されます。 CUT&Tag のおかげで、単球のエピゲノムが研究されます。 MoMa の全身シグネチャは、表現型、トランスクリプトーム、サイトカインおよび機能的アプローチを使用して、疾患の経過中のさまざまな時点 (M0、M6、および M12) で ex vivo で定義されます。 以前に同定されたサインは、その場で研究され、エピジェネティックな修飾によって調節される可能性のある肉芽腫の構造と微小環境の相互作用の特徴付けによって完成されます。 したがって、単球のエピゲノムは 2 つのグループ (サルコイドーシスと結核) に分けて分析されます。 これらの結果は、サルコイドーシスの生理病理学をより深く理解することを可能にし、ひいては新しい治療戦略を生み出す可能性があります。 最後に、この研究は、自然免疫/自己炎症と適応免疫/自己免疫/記憶に関する定説に挑戦する可能性があります。」