MoMa-handtekening tijdens granulomatose (MOSAR)

"Sarcoïdose is een ontstekingsziekte die wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van samenvloeiende, strak geclusterde, niet-necrotiserende granulomen. De diagnose is gebaseerd op drie belangrijke criteria: een compatibele klinische presentatie, de aanwezigheid van niet-necrotiserende granulomateuze ontsteking en de uitsluiting van alternatieve granulomateuze ziekten. Er wordt een breed scala aan klinische fenotypes waargenomen, afhankelijk van de locatie van de granulomateuze laesies die elk orgaan kunnen aantasten, waarbij de longen de meest aangetaste plaats zijn. Sarcoïdose heeft veel overeenkomsten met tuberculose, waarbij granuloomvorming wordt veroorzaakt door Mycobacterium tuberculosis (M. tb). Deze fenotypische overeenkomsten tussen de twee ziekten vormen veel uitdagingen voor diagnose, klinische behandeling en therapie.

Ons begrip van de factoren die bijdragen aan de ontwikkeling, vorming en instandhouding van sarcoïdose blijft beperkt. Een deel van deze uitdaging is dat bij de ontwikkeling van granuloom zowel omgevings- als genetische factoren betrokken kunnen zijn, die bijdragen aan de rekrutering van immuuncellen om het granuloom te vormen. Immuuncellen die betrokken zijn bij het granuloom omvatten (1) CD4 Th1- en Th17-T-cellen en hun geassocieerde cytokinen (bijv. IFNy, TNFa, IL-17, IL-2); en (2) monocyten (Mo) en macrofagen (Ma) waaronder pro-inflammatoire M1- en pro-fibrose M2-typen. De specifieke factoren die bijdragen aan het behoud en de evolutie van granulomen moeten echter nog worden geïdentificeerd. Onder hen kunnen we veronderstellen dat getrainde immuniteit, persistentie van het antigeen of de micro-omgeving betrokken zijn bij deze chronische ontregelde immuunrespons. Een dergelijk beter begrip van de pathofysiologie van de ziekte kan de ontwikkeling van nieuwe behandelingen mogelijk maken, aangezien corticosteroïden momenteel de steunpilaar van de therapie blijven.

Onze hoofdhypothese is dat de vorming en instandhouding van granulomen voornamelijk berust op de overactivering van monocyten (Mo) en macrofagen (Ma). Hiertoe heeft de studie tot doel (i) de MoMa systemische signatuur bij sarcoïdose te definiëren, (ii) deze signatuur in situ op weefselmonsters te karakteriseren, en (iii) oorzakelijke factoren te identificeren die bijdragen aan de MoMa chronische overactivatie. Zo wordt een cohort sarcoïdosepatiënten vergeleken met tuberculosepatiënten. De MoMa systemische signatuur zal worden bepaald op volbloed (TruCulture-model) en vervolgens in situ via verschillende methoden (multi-parameter spectrale flowcytometrie, RNA-seq, Luminex, beeldvormende massacytometrie). Het epigenoom van monocyten zal bestudeerd worden dankzij CUT&Tag. De MoMa systemische signatuur zal ex vivo worden gedefinieerd op verschillende tijdstippen (M0, M6 en M12) tijdens het ziekteverloop met fenotypische, transcriptomische, cytokine- en functionele benaderingen. De eerder geïdentificeerde handtekening zal in situ worden bestudeerd en aangevuld door de karakterisering van de granuloma-architectuur en micro-omgevingsinteracties, die kunnen worden gemoduleerd door epigenetische modificaties. Daarom zal het epigenoom van monocyten geanalyseerd worden in twee groepen (sarcoïdose en tuberculose). Deze resultaten zouden het mogelijk maken om de fysiopathologie van sarcoïdose beter te begrijpen en, uiteindelijk, nieuwe therapeutische strategieën te ontwikkelen. Ten slotte zou de studie het dogma over aangeboren immuniteit/auto-ontsteking versus adaptieve immuniteit/auto-immuniteit/geheugen kunnen uitdagen."