MoMa-signatur under granulomatose (MOSAR)

"Sarkoidose er en inflammatorisk sygdom karakteriseret ved tilstedeværelsen af ​​sammenvoksende, tæt klyngede, ikke-nekrotiserende granulomer. Diagnosen er baseret på tre hovedkriterier: en kompatibel klinisk præsentation, tilstedeværelsen af ​​ikke-nekrotiserende granulomatøs inflammation og udelukkelse af alternative granulomatøse sygdomme. En bred vifte af kliniske fænotyper observeres afhængigt af placeringen af ​​de granulomatøse læsioner, som kan påvirke ethvert organ, hvor lungerne er det mest berørte sted. Sarcoidose deler mange ligheder med tuberkulose, hvor granulomdannelse udløses af Mycobacterium tuberculosis (M. tb). Disse fænotypiske ligheder mellem de to sygdomme giver mange udfordringer for diagnose, klinisk behandling og terapi.

Vores forståelse af de faktorer, der bidrager til udvikling af sarkoidose, granulomdannelse og vedligeholdelse er fortsat begrænset. En del af denne udfordring er, at granulomudvikling kan involvere både miljømæssige og genetiske faktorer, som bidrager til rekrutteringen af ​​immunceller til at danne granulomet. Immunceller involveret i granulomet omfatter (1) CD4 Th1 og Th17 T-celler og deres associerede cytokiner (f.eks. IFNy, TNFa, IL-17, IL-2); og (2) monocytter (Mo) og makrofager (Ma) inklusive proinflammatoriske M1- og pro-fibrose M2-typer. De specifikke faktorer, der bidrager til granulomvedligeholdelse og -evolution, mangler dog at blive identificeret. Blandt dem kan vi antage, at trænet immunitet, vedholdenhed af antigenet eller mikromiljøet er involveret i denne kroniske dysregulerede immunrespons. En sådan forbedret forståelse af sygdommens patofysiologi kan muliggøre udvikling af nye behandlinger, da kortikosteroider i øjeblikket fortsat er grundpillen i behandlingen.

Vores hovedhypotese er, at granulomdannelse og vedligeholdelse hovedsageligt er afhængig af overaktivering af monocytter (Mo) og makrofager (Ma). Til dette formål har undersøgelsen til formål (i) at definere MoMa systemisk signatur ved sarkoidose, (ii) at karakterisere denne signatur in situ på vævsprøver og (iii) at identificere årsagsfaktorer, der deltager i MoMa kronisk overaktivering. En kohorte af sarkoidosepatienter vil således blive sammenlignet med tuberkulosepatienter. Den systemiske MoMa-signatur vil blive defineret på fuldblod (TruCulture-model) og derefter in situ gennem forskellige metoder (multi-parameter spektral flowcytometri, RNA-seq, Luminex, billeddannende massecytometri). Monocytters epigenom vil blive undersøgt takket være CUT&Tag. Den MoMa systemiske signatur vil blive defineret ex vivo på forskellige tidspunkter (M0, M6 og M12) i løbet af sygdommen med fænotypiske, transkriptomiske, cytokine og funktionelle tilgange. Den tidligere identificerede signatur vil blive studeret in situ og afsluttet med karakterisering af granulomarkitektur og mikromiljøinteraktioner, som kunne moduleres af epigenetiske modifikationer. Derfor vil epigenomet af monocytter blive analyseret i to grupper (sarkoidose og tuberkulose). Disse resultater ville gøre det muligt at forstå sarkoidose-fysiopatologien bedre og kan i sidste ende rejse nye terapeutiske strategier. Endelig kunne undersøgelsen udfordre dogmet om medfødt immunitet/auto-inflammation versus adaptiv immunitet/auto-immunitet/hukommelse."