Подпись MoMa во время гранулематоза (MOSAR)

«Саркоидоз — воспалительное заболевание, характеризующееся наличием сливающихся, плотно сгруппированных, не некротических гранулем. Диагноз основывается на трех основных критериях: совместимой клинической картине, наличии ненекротизирующего гранулематозного воспаления и исключении альтернативных гранулематозных заболеваний. Наблюдается широкий спектр клинических фенотипов в зависимости от локализации гранулематозных поражений, которые могут поражать любой орган, причем легкие являются наиболее пораженным участком. Саркоидоз имеет много общего с туберкулезом, при котором образование гранулем вызывается Mycobacterium tuberculosis (M. тб). Эти фенотипические сходства между двумя заболеваниями создают много проблем для диагностики, клинического ведения и терапии.

Наше понимание факторов, которые способствуют развитию саркоидоза, формированию и сохранению гранулемы, остается ограниченным. Часть этой проблемы заключается в том, что в развитии гранулемы могут участвовать как экологические, так и генетические факторы, которые способствуют привлечению иммунных клеток для формирования гранулемы. Иммунные клетки, вовлеченные в гранулему, включают (1) Т-клетки CD4 Th1 и Th17 и связанные с ними цитокины (например, IFNγ, TNFα, IL-17, IL-2); и (2) моноциты (Mo) и макрофаги (Ma), включая провоспалительные типы M1 и профиброзные M2. Тем не менее, конкретные факторы, которые способствуют сохранению и развитию гранулемы, еще предстоит определить. Среди них мы можем предположить, что тренированный иммунитет, персистенция антигена или микроокружение участвуют в этом хроническом нерегулируемом иммунном ответе. Такое лучшее понимание патофизиологии заболевания может позволить разработать новые методы лечения, поскольку в настоящее время кортикостероиды остаются основой терапии.

Наша основная гипотеза состоит в том, что образование и поддержание гранулемы в основном зависит от гиперактивации моноцитов (Мо) и макрофагов (Ма). С этой целью исследование направлено на (i) определение системных признаков MoMa при саркоидозе, (ii) характеристику этих признаков in situ на образцах тканей и (iii) идентификацию причинных факторов, которые участвуют в хронической гиперактивации MoMa. Таким образом, группа пациентов с саркоидозом будет сравниваться с больными туберкулезом. Системная сигнатура MoMa будет определена на цельной крови (модель TruCulture), а затем in situ с помощью различных методов (многопараметрическая спектральная проточная цитометрия, RNA-seq, Luminex, визуализирующая масс-цитометрия). Эпигеном моноцитов будет изучаться благодаря CUT&Tag. Системная сигнатура MoMa будет определяться ex vivo в разные моменты времени (M0, M6 и M12) в течение заболевания с помощью фенотипического, транскриптомного, цитокинового и функционального подходов. Ранее идентифицированный признак будет изучен in situ и дополнен характеристикой архитектуры гранулемы и микроокружающими взаимодействиями, которые могут модулироваться эпигенетическими модификациями. Следовательно, эпигеном моноцитов будет проанализирован в двух группах (саркоидоз и туберкулез). Эти результаты позволили бы лучше понять физиопатологию саркоидоза и, наконец, могут предложить новые терапевтические стратегии. Наконец, исследование может бросить вызов догме о врожденном иммунитете/аутовоспалении против адаптивного иммунитета/аутоиммунитета/памяти».