MoMa-allekirjoitus granulomatoosin aikana (MOSAR)

"Sarkoidoosi on tulehduksellinen sairaus, jolle on tunnusomaista yhdistyvät, tiiviisti ryhmittyneet, ei-nekrotisoivat granuloomit. Diagnoosi perustuu kolmeen pääkriteeriin: yhteensopiva kliininen esitys, ei-nekrotisoiva granulomatoottinen tulehdus ja vaihtoehtoisten granulomatoottisten sairauksien poissulkeminen. Granulomatoottisten leesioiden sijainnista riippuen havaitaan laaja valikoima kliinisiä fenotyyppejä, jotka voivat vaikuttaa mihin tahansa elimeen, ja keuhkot ovat eniten vaurioituneita kohtia. Sarkoidoosilla on monia yhtäläisyyksiä tuberkuloosin kanssa, jossa Mycobacterium tuberculosis (M. tb). Nämä fenotyyppiset samankaltaisuudet näiden kahden taudin välillä asettavat monia haasteita diagnoosille, kliiniselle hoidolle ja hoidolle.

Ymmärryksemme sarkoidoosin kehittymiseen, granulooman muodostumiseen ja säilymiseen vaikuttavista tekijöistä on edelleen rajallinen. Osa tätä haastetta on se, että granulooman kehittymiseen voi liittyä sekä ympäristö- että geneettisiä tekijöitä, jotka myötävaikuttavat immuunisolujen kerääntymiseen granulooman muodostamiseksi. Granuloomaan osallistuvat immuunisolut sisältävät (1) CD4 Th1- ja Th17 T-solut ja niihin liittyvät sytokiinit (esim. IFNy, TNFa, IL-17, IL-2); ja (2) monosyytit (Mo) ja makrofagit (Ma), mukaan lukien proinflammatoriset M1- ja pro-fibroosit M2-tyypit. Kuitenkin erityiset tekijät, jotka vaikuttavat granulooman ylläpitoon ja kehitykseen, on vielä tunnistamatta. Niiden joukossa voimme olettaa, että koulutettu immuniteetti, antigeenin pysyvyys tai mikroympäristö ovat mukana tässä kroonisessa säätelemättömässä immuunivasteessa. Tällainen parempi ymmärrys taudin patofysiologiasta voi mahdollistaa uusien hoitomuotojen kehittämisen, koska tällä hetkellä kortikosteroidit ovat edelleen hoidon päätekijä.

Päähypoteesimme on, että granulooman muodostuminen ja ylläpito perustuu pääasiassa monosyyttien (Mo) ja makrofagien (Ma) yliaktivoitumiseen. Tätä varten tutkimuksen tavoitteena on (i) määritellä MoMa:n systeeminen allekirjoitus sarkoidoosissa, (ii) karakterisoida tämä allekirjoitus in situ kudosnäytteissä ja (iii) tunnistaa syytekijöitä, jotka osallistuvat MoMa:n krooniseen yliaktivoitumiseen. Näin ollen sarkoidoosipotilaiden kohorttia verrataan tuberkuloosipotilaisiin. MoMa-systeeminen allekirjoitus määritetään kokoverestä (TruCulture-malli) ja sitten in situ eri menetelmillä (moniparametrinen spektrivirtaussytometria, RNA-seq, Luminex, kuvantamismassasytometria). Monosyyttien epigenomia tutkitaan CUT&Tagin ansiosta. MoMa-systeeminen allekirjoitus määritetään ex vivo eri ajankohtina (M0, M6 ja M12) taudin kulun aikana fenotyyppisillä, transkriptoimisilla, sytokiini- ja toiminnallisilla lähestymistavoilla. Aiemmin tunnistettua allekirjoitusta tutkitaan in situ ja täydennetään granuloomaarkkitehtuurin ja mikroympäristövuorovaikutusten karakterisoinnilla, joita voidaan moduloida epigeneettisillä modifikaatioilla. Näin ollen monosyyttien epigenomi analysoidaan kahdessa ryhmässä (sarkoidoosi ja tuberkuloosi). Nämä tulokset antaisivat mahdollisuuden ymmärtää paremmin sarkoidoosin fysiopatologiaa ja voivat viime kädessä nostaa esiin uusia hoitostrategioita. Lopuksi tutkimus voisi haastaa dogman synnynnäisestä immuniteetista/autotulehduksesta verrattuna adaptiiviseen immuniteettiin/autoimmuniteettiin/muistiin."